垂体激素发生异常改变是创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)的常见并发症之一,发生率可高达40%以上,多发于重型颅脑损伤病患,其病因主要是TBI后并发的垂体功能低下所致。现代TBI后神经内分泌功能变化的深入研究表明,TBI后垂体功能低下导致的垂体激素水平异常改变,以垂体前叶激素紊乱为主要表现,对TBI患者中后期神经功能康复的影响有着重要的临床意义。垂体激素由垂体前中叶腺体所分泌,主要包括促黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)、卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone, FSH)、催乳素(Prolactin, PRL)、生长激素(Growth Hormone, GH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)、促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone, TSH)等。垂体激素通过血液循环,作用于性腺、甲状腺、肾上腺皮质等外周内分泌腺体以及乳腺、骨骼、肌肉等器官,刺激相应靶腺产生和分泌特定的激素,调节机体的代谢,影响神经功能。垂体功能低下引起的垂体激素水平紊乱不仅可以引起月经失调、乳房萎缩或者溢乳、不育、性欲丧失等内分泌紊乱症状,还可能导致乏力、疲劳、焦虑、抑郁、情感淡漠、应激能力减弱、认知损害、注意力下降、生活质量下降等神经症状。由于垂体激素紊乱导致的神经症状往往与颅脑损伤后遗症极为相似,容易导致临床上的漏诊、误诊。TBI后垂体激素异常改变按发生机制可分为功能性及分泌性改变,按时间段划分为急性期及慢性期。功能性改变发生在急性期内,由于机体对创伤的应激应答或药物、物理及外科治疗等原因导致血液中垂体激素浓度暂时性升高或下降,是人体对创伤的应激反应、自我保护的机制,通常为暂时性、可自愈。而分泌性改变可发生在损伤后任何时间内,可以是急性期垂体损伤、垂体血供循环障碍等因素导致垂体分泌功能障碍,亦可以是在慢性期TBI后垂体损伤、梗塞、坏死等原因导致垂体功能低下所引起,其转归可自愈正常亦可持久性存在。由于急性期垂体激素紊乱的病因复杂、多变,同时混杂着较多的外界干扰因素,如机体的应激、医源性干扰等,此时期垂体激素的异常改变未能反映TBI后垂体功能低下导致的垂体激素异常表现。所以,对TBI患者在伤后中远期进行垂体激素检测,更能反映垂体分泌功能,对评估TBI后垂体功能更具有实际的临床诊治价值。垂体功能低下是指垂体的储备功能减退,而垂体的储备功能检查主要依靠激素刺激试验。但是,由于激素刺激试验存在较多禁忌症,如严重全垂体功能低下、糖尿病、老年病患、缺血性心脏疾病、癫痫等。刺激试验种类繁多,而且不同类型的刺激试验对同一类型垂体激素轴功能的诊断率、敏感度及特异性亦不尽相同,再者其操作要求严苛、耗时、费用较高。国内TBI病患地域流动性高,远期康复回访度、医从性、配合度较低,同时还涉及目前紧张的医患关系、医疗安全性等因素。综上原因,使得在TBI后中远期对病患进行批量的垂体激素刺激试验筛查垂体功能的临床模式难以实施。TBI后垂体功能低下可引起静脉血中的垂体激素及靶腺激素水平发生异常改变。由于垂体分泌激素除了下丘脑控制外,还受睡眠、应激、情绪、活动、进食等外周因素影响,而垂体激素及靶腺激素的基础水平受外周因素影响较小,相对稳定,所以通过检测TBI病患的垂体激素及靶腺激素基础水平来初步了解TBI后垂体功能仍是目前临床研究的主要方式之一。对TBI后垂体激素异常的相关临床因素进行分析,是研究TBI后垂体功能低下的重要方向之一。TBI的临床因素繁多、复杂,而损伤类型、GCS (Glasgow comascale, GCS)评分、手术、脑疝、颅底骨折、外伤性蛛网膜下腔出血(traumaticsubarachnoid hemorrhage, tSAH)等这些临床因素与TBI密切相关。研究这些密切相关的临床因素与重度TBI中远期垂体激素发生异常改变的相关性,提高其高危临床因素的认识。大量的文献及动物实验证明,TBI后垂体功能低下导致的垂体激素异常好发于重型TBI。对重型TBI患者在中远期进行垂体激素变化的检测及其相关临床因素分的析,显得尤为重要。目前,我国国内的文献、研究,多集中于研究TBI急性期垂体激素的变化及临床因素研究。关于重型TBI在中远期垂体激素异常改变与患者的主要临床特点,如年龄、性别、损伤类型、GCS评分、手术、脑疝、颅底骨折、外伤性蛛网膜下腔出血等之间关系的研究甚少。本研究在上述背景下,旨通过检测重度TBI患者在中远期(伤后6～12个月或1年以上)垂体激素及睾酮(Testosterone)、雌二醇(Estradiol)、皮质醇(Cortisol,COR)、游离甲状腺素4 (Free thyroxine 4, FT4)的基础水平变化及回顾性分析患者的临床资料。研究年龄、性别、损伤类型、手术、GCS评分、脑疝、颅底骨折及tSAH等主要临床因素与垂体激素发生异常改变的相关性,提高对重型TBI中远期垂体激素异常高危临床因素的认识,为临床预见性诊治外伤性垂体功能低下提供相关的临床资料。临床资料与方法1、研究对象将2011年1月至2013年12月间收治的重型颅脑损伤病患纳入为研究对象。入选标准：(1)伤后超过6个月TBI患者；(2)GCS≤8分；(3)CT证实的脑损伤；(4)仅临床手术和常规药物治疗,但不予激素类药物治疗。排除标准：(1)GCS>8分；(2)合并其他脏器严重损伤者；(3)既往有肝、肾、肾上腺、甲状腺、垂体疾病者；(4)既往有内分泌代谢系统疾病者；(5)治疗期间使用激素治疗者；(6)妊娠期或哺乳期者。符合上述标准并配合回访患者79例,其中男60例,女19例,年龄15～67岁,平均(40.8±14.2)岁；伤后时间为182～867天,平均(296±117)天。临床因素：(1)所有患者在入院时进行GCS评分,其中6-8分为重型损伤,共59例；3-5分为特重型损伤,共20例。(2)脑疝诊断依据CT提示中线偏移≥1cm并结合双侧瞳孔不等大、散大、意识障碍加重等临床症状,共38例；(3)颅底骨折的诊断除CT显示外,还要结合临床表现,如脑脊液漏或颅神经损伤等,共40例。(4)tSAH诊断依据CT显示蛛网膜下腔出血及腰椎穿刺证实血性脑脊液,共43例。(5)56例经手术治疗。(6)损伤类型：开放性损伤36例,闭合性损伤43例。2、样本采集、数据的收集及处理通过化学发光免疫法测定患者在早晨6：00-9：00的时间段抽取空腹静脉血检测垂体激素及FT4、COR、雌二醇、睾酮的基础水平。垂体激素及COR、FT4、睾酮、雌二醇的正常参考值(激素参考范围第三版)：(1)LH(男1.8～11.78mIU/ml;女：卵泡期1.8～11.78 mIU/ml,黄体期0.56-14.00mIU/mL,排卵期7.59～89.08mIU/mL,绝经期5.16～61.99 mIU/ml);(2)FSH(男：0.95～11.95mlU/mL;女：卵泡期3.03～8.08 mlU/ml,黄体期1.38-5.47mIU/mL,排卵期2.55～16.69mIU/mL绝经期26.72～133.41mIU/mL);(3) PRL(5.18～26.53ng/ml);(4)GH(男≤3μg/L,女≤8μg/L)；(5)ACTH(0～8AM: 5.5-22.2pmol/L);(6)COR(AM:138-690nmol/L);(7)TSH(0.35～4.94μIU/ml); (8)FT4(0.7～1.4ng/ml)；(9)睾酮(4.94～32.01nmol/L);(10)雌二醇(卵泡期21～251pg/mL,黄体期21～312pg/mL,排卵期38～649pg/mL)。激素检测使用仪器：(1)静脉血样本使用湘仪离心机(型号：TDZ4A-WS)。 (2)LH、FSH、TSH、GH、ACTH、PRL、COR、FT4、Estradiol、Teststerone检测使用雅培(美国)化学发光免疫分析仪(型号：Abbor,ARCHITECT plus i2000SR)激素试剂：ARCHITECT"LH/FSH/TSH/GH/ACTH/PRL/FT4/COR/Estradiol/ Teststerone"Reagent Kit。结果应用全自动微粒子化学发光免疫分析系统检测。TBI后垂体功能低下的垂体激素异常诊断标准：(1)GH异常：男GH>3pg/L,女>8μg/L；(2)TSH异常：TSH及FT4低于参考范围；(3)ACTH异常：ACTH及COR低于参考范围；(4) LH/FSH异常：男性患者睾酮及LH/FSH低于参考范围；女性患者雌二醇及LH/FSH低于参考范围,绝经期LH/FSH低于参考范围值。(5)PRL异常：高于参考范围值。患者的年龄、性别、损伤类型、GCS评分、手术、脑疝、颅底骨折及tSAH,入选为本次研究的主要临床因素。3、统计学处理采用软件SPSS 19.0进行统计学分析及处理。依据激素水平参考范围,符合垂体激素异常标准者纳入垂体激素异常组,反之为正常组。两组之间年龄、伤后时间的差异采用独立样本t检验；损伤类型、性别、GCS评分、手术、脑疝、颅底骨折、tSAH等临床因素与垂体激素发生异常的关系采用单因素X2检验分析。对密切相关的单因素,再进行多因素Logistic回归分析,拟分析评价与重型TBI中远期垂体激素发生异常改变密切相关的高危主要临床因素。检验水准P<0.05,有统计学意义。结果1、79例病患中35例发生垂体激素异常,发生率为44.30%,其中发生单项垂体激素改变11例(31.43%),两项以上改变24例(68.57%)。2、垂体激素异常的类型发生比例：PRL异常18例(26.87%)、TSH异常16例(23.88%)、ACTH异常9例(13.43%)、GH异常8例(11.94%)、FSH异常10例(14.93%)、LH异常6例(8.96%)。3、垂体激素异常35例患者,平均年龄(41.4±14.9)岁,平均损伤后时间(285±72)天；垂体激素正常44例患者,平均年龄(40.4±13.7)岁,平均损伤后时间(303±143)天。两组年龄差异无统计学意义(t=0.325,P=0.746),伤后时间差异无统计学意义(t=0.325,P=0.746)。4、损伤类型、性别、GCS评分、手术、脑疝、颅底骨折及tSAH等临床因素中,经X2检验,与垂体激素异常改变相关的因素有：GCS评分(X2=4.649,P=0.031),脑疝(X2=13.698,P<0.01),颅底骨折(X2=14.065,P<0.01), tSAH(X2=13.069,P<0.01),均匀统计意义。两组的性别(X2=0.049,P=0.825)、损伤类型(X2=1.925,P=0.165)及手术(X2=0.009,P=0.925)差异,无统计学意义。5、对与垂体激素异常相关的临床因素进行多因素Logistic回归分析。检验结果表明：脑疝(OR=3.797,P=0.023,95%CI:1.206～11.948).颅底骨折(OR=3.422,P=0.037,95%CI:1.076～10.879).tSAH(OR=3.612,P=0.031, 95%CI:1.128-11.567)及GCS3～5分(OR=4.179,P=0.030,95%CI:1.151～ 15.165)与重型TBI中远期并发垂体激素异常显著相关,是垂体激素异常改变的高危因素。结论本次研究显示：1、重型TBI在中远期并发垂体激素异常改变的发生率高达44.30%,多项激素异常发生比例(68.57%)较单项异常发生比例(31.43%)高。2、异常改变的垂体激素类型发生比例依次为：PRL(26.87%)、TSH及LH/FSH (23.88%)、ACTH异常9例(13.43%)、GH异常8例(11.94%)。3、重型TBI中远期并发垂体激素异常改变与性别、损伤类型、是否手术无关,与GCS评分、脑疝、颅底骨折、tSAH关系密切。GCS3～5分、脑疝、颅底骨折、tSAH是重型TBI中远期并发垂体激素异常的高危临床因素。对于合并以上高危临床因素的重度TBI患者,在中远期应当关注垂体激素基础水平检测。