背景：高尔基体是细胞内承担分泌蛋白及膜蛋白的修饰、分选、包装运输的重要细胞器。不同的生理或病理状态下，高尔基体形态呈现不同的特点，其中最典型的形态改变是高尔基体破碎，如细胞有丝分裂、细胞凋亡过程中的高尔基体破碎。病理学研究发现：神经退行性疾病发病过程中，如阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD），神经元高尔基体发生破碎。神经元高尔基体破碎的生理或病理意义，引起了广泛关注。AD是一种老化相关性神经退行性疾病，以进行性认知障碍为临床表现，患者脑内的两个病理学特征是老年斑和神经元内神经原纤维缠结的形成，后者的主要成分是过度磷酸化的tau蛋白。AD tau蛋白在包括Thr205、Thr231、Ser262、Ser396及Ser404在内的超过30个位点发生了过度磷酸化，其机制尚不清楚。AD脑组织的病理学研究提示，神经元高尔基体破碎发生于tau蛋白过度磷酸化之前，但高尔基体破碎是否为tau蛋白过度磷酸化的上游事件有待研究。　　目的：观察神经元高尔基体在老化过程中的形态变化，并探讨高尔基体破碎对tau蛋白磷酸化水平的影响极其可能机制。　　方法：采用透射电子显微镜观察4-、8-、13-、16月龄C57BL/6小鼠皮层及海马神经元高尔基体的形态改变，并进行分类统计、计算高尔基体破碎的比例；使用免疫印迹方法同时检测相应脑区高尔基体基质蛋白及tau蛋白磷酸化水平的改变；在稳定转染人类最长tau异构体cDNA的人胚肾细胞（HEK293/tau cell）中，通过给予高尔基体破碎诱导剂，布雷菲德菌素A(Brefeldin A，BFA)及5μM诺考达唑(nocodazole)，及RNA干扰技术诱导高尔基体破碎，观察高尔基体破碎情况和tau蛋白磷酸化水平的改变；采用RNA干扰、过表达技术及给予特异性激酶抑制剂等，研究相关机制并进一步证实golgin-84的保护作用。　　结果：通过透射电子显微镜观察并分类计数，发现在13及16月龄C57BL/6小鼠的海马中神经元中，高尔基体破碎的比例分别为22.6％及22.4％，显著高于4及8月龄C57BL/6小鼠海马神经元内高尔基体破碎的比例（分别为4％及7.2％）；同时采用免疫印迹技术检测到13及16月龄C57BL/6小鼠的脑内tau蛋白磷酸化水平显著增高。进一步使用高尔基体干扰剂，5μM BFA及5μM诺考达唑，于不同时间点处理HEK293/tau细胞，细胞出现显著的高尔基体破碎，继而tau蛋白Thr205、Thr231、Ser262、Ser396、Ser422及Ser214位点磷酸化水平显著增高。高尔基体基质蛋白是维持其正常形态的重要因素，我们在10及14月龄C57BL/5小鼠的海马中检测到高尔基体基质蛋白 Golgin-84和高尔基重组堆叠蛋白65(GRASP65)表达水平明显降低。在HEK293/tau细胞中，利用RNA干扰技术下调这两种基质蛋白时，仅观察到golgin-84缺失，而非GRASP65，能引起高尔基体破碎及tau蛋白磷酸化水平增高；进一步过表达外源性golgin-84则能逆转BFA诱导产生的高尔基体破碎及 tau蛋白过度磷酸化。最后,我们还证明细胞周期蛋白依赖性蛋白激5(cyclin-dependent kinase5，Cdk-5)及细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)在golgin-84水平下调后激活，同时，抑制这两种激酶的活性则能逆转golgin-84下调所引起的tau蛋白过度磷酸化。　　结论：随年龄增长，神经元高尔基体破碎的比例增加；高尔基体破碎能诱导tau蛋白过度磷酸化；高尔基体基质蛋白golgin-84降低、及其诱导的Cdk-5及ERK激活，在高尔基体破碎诱导tau蛋白过度磷酸化中起重要作用。