【摘 要】
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目的:近年来研究表明趋化因子和基质金属蛋白酶家族可能在自身免疫性疾病的发病中发挥着重要作用,其中趋化因子受体4（chemokine receptor type 4,CXCR4）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）参与了系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的发病机制,狼疮性肾炎（LN）肾小球病变部位常存在不同程度系膜细胞和基质增生。基质金属蛋白酶（MMPs）
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目的:近年来研究表明趋化因子和基质金属蛋白酶家族可能在自身免疫性疾病的发病中发挥着重要作用,其中趋化因子受体4（chemokine receptor type 4,CXCR4）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）参与了系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的发病机制,狼疮性肾炎（LN）肾小球病变部位常存在不同程度系膜细胞和基质增生。基质金属蛋白酶（MMPs）通过对基质成分的水解来影响细胞外基质（ECM）降解与重组的动态平衡。导致LN发生肾脏损害的原因主要是由于免疫复合物在肾组织的异常沉积所致。研究显示,基质成分与免疫复合物之间的相互作用,可使肾组织内ECM的成分发生改变,从而使得ECM在肾脏组织内发生异常沉积,并导致肾小球基底膜发生功能障碍。且有研究显示,系统性红斑狼疮（SLE）活动期患者血循环中B细胞CXCR4受体呈现过表达,并与疾病的严重程度相关[1-2]。为明确CXCR4和MMP-9是否参与了LN的肾脏损害过程,其作用机制如何?目前尚不清楚。本研究探讨CXCR4、MMP-9在系统性红斑狼疮小鼠肾组织内的表达水平及可能的作用机制,并揭示LN肾脏损害的发生发展过程,为LN的分子化靶向治疗提供新的诊治思路。方法:本项目拟通过比较实验组MRL-lpr狼疮模型小鼠与其对照组C57BL小鼠肾组织内CXCR4、MMP-9的表达和分布情况,并对比尿蛋白、肾脏病理等相关指标,进一步验证及评价CXCR4、MMP-9的表达与肾脏损害程度的相关性,从而进一步阐明其在LN肾脏损害中的作用及调控机制。1、实验分组:实验组:SPF级MRL-lpr小鼠（雌性,20周龄,3只）;对照组:SPF级C57BL小鼠（雌性,20周龄,3只）。2、MMP-9及CXCR4在肾组织标本中的表达水平及分布情况由免疫组织化学法评估。3、24h尿白蛋白测定:尿蛋白分析试剂盒（荧光检测法）测定小鼠24h尿白蛋白的表达水平。4、HE染色、PAS染色、PASM染色、Masson染色肾病理组织评价肾脏损伤情况。结果:1、CXCR4/MMP-9在两组小鼠不同肾组织内的免疫组化表达结果显示,CXCR4在对照组C57BL小鼠肾组织中肾小球几乎不表达,在肾小管上皮细胞、肾间质少量表达。在实验组MRL-Lpr小鼠组织中肾小球可见表达,肾小管上皮细胞、肾间质可见大量表达;MMP-9在对照组C57BL小鼠肾组织中肾小球、肾小管上皮细胞、肾间质几乎不表达。MMP-9少量表达于实验组MRL-Lpr小鼠肾小管上皮细胞及肾间质内,而在肾小球内无明显表达;此外,两组小鼠中CXCR4均主要表达在胞浆,细胞核也可见少量表达,MMP-9主要表达在胞浆,细胞核几乎未见表达。两组小鼠肾组织CXCR4和MMP-9半定量分结果显示,CXCR4和MMP-9在实验组表达均强于对照组。2、24h尿蛋白水平测定结果显示,实验组MRL-Lpr小鼠较对照组C57BL小鼠24h尿白蛋白水平明显升高,差异有统计学意义（P＜0.01）。3、HE染色、PAS染色、PASM染色、Masson染色肾病理组织评价肾脏损伤情况,实验组MRL-Lpr小鼠肾脏组织较对照组C57BL小鼠相比损害明显,可见系膜增生,并伴有毛细血管内皮细胞增生,部分可见新月体形成,肾小管上皮细胞变性;间质血管可见扩张淤血;免疫荧光呈现满堂亮;对照组C57BL小鼠肾脏组织无明显病理改变。结论:1、MMP-9及CXCR-4狼疮模型小鼠肾组织内的表达水平与肾损害相关,参与了系统性红斑狼疮小鼠肾组织损害过程。2、CXCR4可能主要损害狼疮小鼠肾组织中的肾小球、肾小管上皮细胞及肾间质,而MMP-9则主要引起肾小管上皮及肾间质的损害。
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