胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤,以“难发现、易转移、难治疗”著称,被誉为“癌中之王”。现有胰腺癌临床治疗方案疗效不佳,5年存活率不到10%,亟需发展更为有效的治疗手段,使更多的胰腺癌患者能从中获益。胰腺导管腺癌约占胰腺癌的90%,异常的力学微环境极大地限制了胰腺导管腺癌的药物临床疗效,其中,肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts,CAFs）在胰腺癌异常的力学微环境中发挥关键作用。CAFs所分泌的蛋白是构成胰腺癌致密细胞外基质的主要成分,它们同CAFs共同增加肿瘤固体应力及机械硬度、挤压肿瘤部位血管与淋巴管,降低肿瘤血供,造成肿瘤乏氧的同时阻碍纳米药物的递送,降低纳米药物的抗肿瘤作用;此外,CAFs分泌多种细胞因子营造肿瘤干细胞生态位,从而助长胰腺癌的耐药、复发及转移。尽管学界对于乏氧和CAFs在肿瘤进展中的关键作用已达成共识,但目前关于乏氧对CAFs的调控机制仍然知之甚少。基于此,该研究利用临床上广泛使用的高压氧改善肿瘤乏氧,首次揭示高压氧通过改善乏氧降低CAFs含量,从而为胰腺导管腺癌治疗带来两方面好处。其一,高压氧通过调控CAFs显著减少细胞外基质沉积,降低肿瘤硬度,改善肿瘤血管微环境,增加肿瘤组织中纳米药物的蓄积、穿透及细胞摄取;其二,高压氧通过调节CAFs诱导形成的干细胞生态位降低肿瘤干性,并促进药物对干细胞的杀伤。通过这两方面的作用,高压氧增强了胰腺癌一线治疗方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）对胰腺导管腺癌的抗肿瘤及抗转移疗效,为胰腺癌提供了一种新的治疗策略,并为后续临床转化奠定基础。主要研究成果如下:（1）证实高压氧通过改善乏氧降低CAFs含量及其对胞外基质的重塑能力,并揭示高压氧通过下调肿瘤细胞分泌的转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）抑制CAFs的激活;（2）证实高压氧通过调控CAFs降低其分泌的I型胶原蛋白和纤连蛋白含量,缓解肿瘤的胞外基质沉积;（3）证实高压氧通过降解胞外基质改善肿瘤力学及血管微环境,具体表现为肿瘤硬度降低、血管密度及血管新生减少、血管结构正常化;（4）证实高压氧通过改善肿瘤力学及血管微环境提高纳米药物的递送效率,包括增加肿瘤部位的药物蓄积、穿透深度及细胞摄取;（5）证实高压氧通过改善乏氧下调CAFs分泌的细胞因子（IL-1β、IL-6、GMCSF）、生长因子（TGF-β1、VEGF）以及趋化因子（CXCL12）的含量以降低肿瘤干性,进而减少干细胞的数目并增强药物对干细胞的杀伤作用;（6）证实高压氧可以选择性增强纳米药物对肿瘤细胞的杀伤,因此高压氧联合胰腺癌一线治疗方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）在胰腺导管腺癌治疗中取得了更显著的抗肿瘤及抗转移效果,并具有良好的生物安全性。