论文部分内容阅读
磁性微胶囊是近年癌症导向药物载体和肿瘤磁热疗研究中的一种新型靶向给药材料,兼具高分子特性和磁响应性。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为用于磁性微胶囊壁材的新型生物相容性高分子材料,不仅具备比常规高分子材料聚氨酯(PU)及聚丙烯酸等更好的生物相容性,在人体内可最终降解为CO2和H2O,且安全无毒,为载药微胶囊的理想材料。但目前制备磁性微胶囊多采用传统界面聚合、溶剂蒸发及喷雾干燥法等,所得微胶囊形状大小不均一,尺寸难以控制,阻碍了其在生物医学上的临床应用。微通道反应器制备微胶囊操作简单,易于控制,制得的微胶囊粒径小且分布窄,具有良好单分散性。
鉴此,本文首先采用溶剂热法制备亲水性纳米Fe3O4颗粒作为磁性芯材,将生物可降解材料PLGA作为壁材,通过复合乳液法结合微通道装置制备磁性微球,并对相关制备参数进行优化。重点研究了(W/O)/W复合乳液制备过程中W/O初乳液的稳定性;借助FTIR、TGA、VSM(振动样品磁强计)、SEM与金相显微镜等分析测试仪器对所制备Fe3O4和磁性微球的有效成分、组分比例、磁性能、结构及形貌等方面进行性能表征。接着,利用微通道法制备不同粒径尺寸的磁性微球,分析不同外水相浓度导致的渗透压所制备磁性微球的平均粒径和粒径分布,旨在获得粒径可控且单分散性良好的PLGA磁性微球。最后,将微通道装置结合复合乳液法制备PLGA磁性载药(阿司匹林)微球,采用紫外分光光度法测定载药微球的包覆率、载药量及绘制体外累积释放曲线,以期探索单分散性PLGA磁性载药微球作为磁靶向性药物的可行性。
所得结论如下:
(1)明胶-二氯甲烷W/O初乳液的制备及稳定性
以Fe3O4的明胶水溶液作为水相,PLGA的二氯甲烷溶液作为油相制备W/O初乳液:PLGA的特性粘度越高,W/O初乳液越易形成;体系温度及水相的pH值对W/O初乳液的稳定性影响很大。
当用特性粘度为1.20dl/g的PLGA作为油相组分,所得W/O初乳液可稳定存在10h以上;在特性粘度较高的PLGA体系中,控制体系温度在15~20℃,有利于形成更加稳定的初乳液;水相的pH值对乳液稳定性有一定影响,当pH在4~10时,碱性条件比酸性条件更利于形成稳定的W/O初乳液。
(2)微通道装置制备PLGA-Fe3O4磁性微球
利用微通道装置及复合乳液法制备磁性微球,通过调节外水相及初乳液W/O相的流速比,可改变初乳液滴在微通道内流动的间距,从而影响所得微球的粒径。当v水相∶v油相为120∶1,即水相流速为120μL/min,油相流速为1μL/min时,制得的磁性微球具有良好的单分散性。
Fe3O4质量浓度为0.01g/mL,PLGA的质量浓度为0.050g/mL,外水相PVA为1wt.%可在微通道中成功制备单分散磁性微球,此时磁性微球中Fe3O4的含量为9.2wt.%,磁性微球比饱和磁化强度为1.51784emu/g,剩磁接近于零,表现出良好顺磁性。最佳制备工艺条件为:芯壁比m(Fe3O4)∶m(PLA)=1∶10;水相流速120μL/min,油相流速1μL/min(即v水相∶v油相=120∶1);反应微通道长度5m;微通道内径330μm。(3)磁性微球的粒径控制及药物缓释性能
在外水相中加入NaCl,由于内外水相的离子浓度差,导致内水相中的水向外扩散,可缩小微球的粒径,加入NaCl的浓度分别为0.2M、0.4M、0.6M、0.8M,对应微球的粒径为202μm、172μm、144μm、123μm。随着NaCl浓度的升高,微球的粒径最大缩小范围可达到80μm,且微球粒径分布均一,离散系数CV值均小于5%,表现出良好的单分散性。
将廉价易得的阿司匹林作为模型药物,采用微通道装置制备PLGA磁性载药微球,可成功制备出单分散性良好的阿司匹林载药磁性微球。微球的载药量为13.71wt.%,包覆率为38.44wt.%,载药微球在0.9wt.%NaCl的37℃水溶液中发生释放,所得体外累计释放曲线表明PLGA阿司匹林载药磁性微球在0~4h、4~40h、40~60h三个阶段会随着微球的孔隙及PLGA的溶胀发生不同速率的匀速释放,有望用于靶向药物释放的应用。
鉴此,本文首先采用溶剂热法制备亲水性纳米Fe3O4颗粒作为磁性芯材,将生物可降解材料PLGA作为壁材,通过复合乳液法结合微通道装置制备磁性微球,并对相关制备参数进行优化。重点研究了(W/O)/W复合乳液制备过程中W/O初乳液的稳定性;借助FTIR、TGA、VSM(振动样品磁强计)、SEM与金相显微镜等分析测试仪器对所制备Fe3O4和磁性微球的有效成分、组分比例、磁性能、结构及形貌等方面进行性能表征。接着,利用微通道法制备不同粒径尺寸的磁性微球,分析不同外水相浓度导致的渗透压所制备磁性微球的平均粒径和粒径分布,旨在获得粒径可控且单分散性良好的PLGA磁性微球。最后,将微通道装置结合复合乳液法制备PLGA磁性载药(阿司匹林)微球,采用紫外分光光度法测定载药微球的包覆率、载药量及绘制体外累积释放曲线,以期探索单分散性PLGA磁性载药微球作为磁靶向性药物的可行性。
所得结论如下:
(1)明胶-二氯甲烷W/O初乳液的制备及稳定性
以Fe3O4的明胶水溶液作为水相,PLGA的二氯甲烷溶液作为油相制备W/O初乳液:PLGA的特性粘度越高,W/O初乳液越易形成;体系温度及水相的pH值对W/O初乳液的稳定性影响很大。
当用特性粘度为1.20dl/g的PLGA作为油相组分,所得W/O初乳液可稳定存在10h以上;在特性粘度较高的PLGA体系中,控制体系温度在15~20℃,有利于形成更加稳定的初乳液;水相的pH值对乳液稳定性有一定影响,当pH在4~10时,碱性条件比酸性条件更利于形成稳定的W/O初乳液。
(2)微通道装置制备PLGA-Fe3O4磁性微球
利用微通道装置及复合乳液法制备磁性微球,通过调节外水相及初乳液W/O相的流速比,可改变初乳液滴在微通道内流动的间距,从而影响所得微球的粒径。当v水相∶v油相为120∶1,即水相流速为120μL/min,油相流速为1μL/min时,制得的磁性微球具有良好的单分散性。
Fe3O4质量浓度为0.01g/mL,PLGA的质量浓度为0.050g/mL,外水相PVA为1wt.%可在微通道中成功制备单分散磁性微球,此时磁性微球中Fe3O4的含量为9.2wt.%,磁性微球比饱和磁化强度为1.51784emu/g,剩磁接近于零,表现出良好顺磁性。最佳制备工艺条件为:芯壁比m(Fe3O4)∶m(PLA)=1∶10;水相流速120μL/min,油相流速1μL/min(即v水相∶v油相=120∶1);反应微通道长度5m;微通道内径330μm。(3)磁性微球的粒径控制及药物缓释性能
在外水相中加入NaCl,由于内外水相的离子浓度差,导致内水相中的水向外扩散,可缩小微球的粒径,加入NaCl的浓度分别为0.2M、0.4M、0.6M、0.8M,对应微球的粒径为202μm、172μm、144μm、123μm。随着NaCl浓度的升高,微球的粒径最大缩小范围可达到80μm,且微球粒径分布均一,离散系数CV值均小于5%,表现出良好的单分散性。
将廉价易得的阿司匹林作为模型药物,采用微通道装置制备PLGA磁性载药微球,可成功制备出单分散性良好的阿司匹林载药磁性微球。微球的载药量为13.71wt.%,包覆率为38.44wt.%,载药微球在0.9wt.%NaCl的37℃水溶液中发生释放,所得体外累计释放曲线表明PLGA阿司匹林载药磁性微球在0~4h、4~40h、40~60h三个阶段会随着微球的孔隙及PLGA的溶胀发生不同速率的匀速释放,有望用于靶向药物释放的应用。