大黄酸主要是蓼科植物中的有效成分,如何首乌,大黄等。大黄酸其在很多方面都有活性,如抗肿瘤、抗菌消炎、抗氧化等作用,但是其水溶性很差,半衰期短以及对胃肠的刺激等因素,限制了大黄酸的临床应用。本实验将大黄酸制备成肠溶缓释微丸,避免了药物对胃的副作用,且能够在肠道中缓慢释放,既达到了缓慢释药的目的,又提高了大黄酸的生物利用度。本实验将海藻酸钠作为药用辅料,其可与钙离子相互交联,形成疏水性网络状蛋盒结构[5],药物进入这种网络状结构中而形成了海藻酸钙含药微丸。由于海藻酸钙骨架结构遇酸不溶胀,因此药物无法从蛋盒结构中释放,这样就避免了药物对胃的副作用。在肠道药物开始缓慢释放,实现了药物缓慢释放,持久作用的目的。将制备好的海藻酸钠溶液静置24h,然后将一定量的大黄酸均匀分散到海藻酸钠溶液中,超声除气30min后通过滴管将溶液匀速滴入到在室温条件下匀速搅拌着的氯化钙溶液中,骨架微丸立即形成,在氯化钙溶液中静置让其充分交联2h后再进行干燥。通过对各个影响微丸外观形态的因素进行考察,最终选定制备出的微丸形态圆整,大小均一,作为制备微丸的最佳工艺。在各单因素考察的基础上,通过正交试验筛选优化制备微丸最佳工艺。对微丸形态和释放度影响最大的四因素分别是海藻酸钠溶液浓度、氯化钙溶液浓度、氯化钙溶液pH和投药量：按L9(34)即四因素三水平的形式进行正交试验,综合评价自制微丸的外观形态和释放度,确定制备微丸的最佳工艺。建立高效液相色谱法(HPLC)对制备的微丸进行释放度考察,在参考《中国药典》2010年版第二部和其他文献的基础上,结合本实验确定测定方法。考察外界条件,如高温、高湿等对微丸自身稳定性的影响,并测定微丸的释放度。以家兔为研究动物,采用双周期交叉设计,随机分为两组,给家兔灌胃方式给予自制大黄酸微丸(受试试剂)和自制大黄酸混悬液(参比制剂)。用HPLC测定给药后不同时间点的血药浓度。通过对各微丸制备因素的考察,确定最佳制备工艺为滴管直径为1.2mm、滴距采用8cm、匀速滴出的速度为2ml·min-1干燥温度和时间分别为40℃,24h；该工艺制备的微丸形态最好,大小均匀,且释放度符合要求的最佳的制备工艺。单因素试验显示,海藻酸钠溶液浓度、氯化钙溶液浓度、氯化钙溶液pH和投药量这四因素都对微丸的释放度有很大的影响；各影响因素的条件确定为：2.5%海藻酸钠溶液浓度,3%氯化钙溶液浓度,pH4的氯化钙溶液以及1：15(大黄酸：海藻酸钠)的投药量。高效液相色谱法测定大黄酸微丸释放度的系统适用性结果：大黄酸保留时间6.947min；方法回收率92.6%-100.2%, RSD小于1%。此方法可以精确测定大黄酸微丸的释放度。微丸在高温、高湿以及强光的条件下比较其性状及释放度的变化,实验结果证明,微丸对热稳定,对湿和光均不稳定,因此应在干燥且避光处保存。大黄酸微丸(受试制剂)家兔口服给药后最高血药浓度明显高于受试试剂,平均峰浓度cmax=(3.00±0.81)μg·mL-1,平均达峰时间tmax=(9.73±0.68)h,血药曲线下面积AUC0～∞=(59.21±4.35)μg·mL·h-1,药物平均驻留时间MRT=(21.12±1.12)h;大黄酸混悬液(参比制剂)平均峰浓度cmax=(2.71±0.74)μg·mL-1,平均达峰时间tmax=(4.17±0.12)h,血药曲线下面积AUC0～∞=(39.72±3.11)μg·mL·h-1,药物平均驻留时间MRT=(9.33±2.08)h;与参比制剂相比,家兔给予大黄酸缓释微丸的相对生物利用度为(149.07±6.12)%。以海藻酸钠为主要辅料制备的大黄酸肠溶缓释微丸粒度均匀、圆整度好、硬度适宜,且制备工艺重现性良好,微丸具有良好的体外释药特征；微丸在家兔体内的达峰时间明显滞后,且达峰浓度高于参比制剂,相对生物利用度也明显高于参比制剂。总之,以海藻酸钠／氯化钙为辅料制备出了有较好肠溶缓释效果的大黄酸微丸,为大黄酸新剂型的开发提供了研究基础。