CREB在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义

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在世界范围内肺癌的发病率及死亡率逐年升高,尤其非小细胞肺癌的发病率明显上升,已成为恶性肿瘤病死率的主要因素。据全球癌症统计,从2000年到2005年,男性肺癌发病率上升14%,女性肺癌发病率上升19.9%,而且未来20年我国肺癌患者会急剧增加,死于肺癌人口将达100万。目前肺癌的诊断主要以胸片、CT、支气管镜等传统的诊断方法为依据,但这些检查手段对肺癌的早期诊断效果并不理想,通过这些检查手段被诊断为肺癌的患者中大部分都处于晚期阶段而丧失最佳手术时机,因此要寻找关于肺癌早期诊断的检测指标及有效的治疗靶点显得尤为重要。CREB是真核细胞核内转录因子,属于转录因子亮氨酸拉链家族中的一员。作为转录因子的CREB通过自身磷酸化形式可调节多种基因的转录,起着广泛的生物学作用。CREB对肿瘤细胞生长、增殖、分化、凋亡等相关基因的调节受到人们的关注,已有报道证实CREB与白血病、黑色素瘤、乳腺癌等多种肿瘤性疾病相关。在基因鼠肺癌动物模型和肺腺癌细胞株A549中均发现了胰岛素样生长因子II (IGF-II)可通过细胞信号传导通路,激活CREB的磷酸化,从而促进了肺癌肿瘤细胞的增殖,抑制了其凋亡。虽然尚不能证明CREB与肺癌发生之间的作用机制,但是许多动物模型及体外诱导肺癌的实验结果当中,有充分的理由假设CREB过度表达及其磷酸化水平在肺癌发生、发展当中起到重要作用。本实验采用蛋白质印记技术(Western Blotting),定量分析61例手术切除的非小细胞肺癌组织及其癌旁组织中CREB/p-CREB的表达情况,根据患者的临床资料及随访记录,探索CREB/p-CREB表达与NSCLC组织之间的关系,进一步探讨CREB/p-CREB在NSCLC中的临床意义。本实验所采用的61例新鲜冰冻非小细胞肺癌标本及其癌旁组织标本均取自2008年1月到2010年12月在吉林大学白求恩第一医院胸外科行手术治疗的患者。所有患者临床资料完整,术前未进行放化疗,术后病理明确。Western Blotting方法检测CREB/p-CREB蛋白表达,并将与不同性别、年龄、吸烟史、病理类型、组织分化程度、T分期、N分期、UICC分期进行分组,各因素的表达关系用t检验或t、检验进行统计学比较,采用COX回归模型,进行CREB/p-CREB表达程度与NSCLC患者的预后分析。本实验结果发现CREB/p-CREB的表达在NSCLC组织(1.140±0.207,1.609±0.280)中高于其癌旁组织(0.591±0.291,0.927±0.236),且鳞癌组织(1.200±0.197,1.774±0.226)和腺癌组织(1.042±0.189,1.386±0.211)中均高于各自的癌旁组织,说明CREB的表达及其磷酸化在NSCLC的发生、发展密切相关,无论是肺鳞癌或肺腺癌的发生、发展之中CREB表达及磷酸化均起到重要作用。无论是癌旁组织或NSCLC组织中p-CREB(0.927±0.236,1.609±0.280)的表达均高于CREB的表达(0.591±0.291,1.140±0.207),差异具有统计学意义(P=0.000,P=0.000),说明肺癌患者的癌旁组织和肺癌组织中CREB均处于活跃状态。CREB/p-CREB的表达在鳞癌癌旁组织(0.573±0.268,0.943±0.193)与腺癌癌旁组织(0.621±0.329,0.901±0.298)之间差异无统计学意义(P=0.617,P=0.540),但鳞癌组织的CREB/p-CREB的表达(1.200±0.197,1.774±0.226)均高于腺癌组织的表达(1.042±0.189,1.386±0.211),差异具有统计学意义(P=0.003,P=0.000),这可能是鳞癌和腺癌发生、发展之间CREB转录因子的上游信号途径不同有关,说明在鳞癌的发生、发展过程中CREB起到更重要作用。有实验证实吸烟患者CREB的表达及磷酸化水平均高于非吸烟患者,本实验NSCLC组织中,吸烟组CREB表达(1.137±0.196)与非吸烟组(1.149±0.236)之间差异无统计学意义(P=0.831),两个实验结果不一致,可能是存在统计学误差,但吸烟组p-CREB的表达(1.664±0.272)明显高于非吸烟组(1.487±0.264),差异具有统计学意义(P=0.021),说明p-CREB与吸烟导致肺癌的机制相关。CREB/p-CREB在NSCLC中表达与患者性别(P=0.580,P=0.988)、年龄(P=0.632,P=0.751)、T分期(P=0.183,P=0.895)、N分期(P=0.372,P=0.265)、UICC分期(P=0.278,P=0.332)、组织学分级(P=0.504,P=0.541)均无明显相关。COX回归模型分析示CREB/p-CREB的表达均与预后无相关(P>0.05)。
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