生命活动中的大多数进程，例如能量的储存和转变、基因转录、新陈代谢等，都是通过酶催化进行的。研究酶催化的反应机理，对揭示酶的特殊功能和生命过程的本质，设计新的高效药物等，具有重要意义。然而，目前的实验方法尚无法完全确定酶催化的反应机理。另一方面，随着计算方法的不断发展和计算能力的快速提高，近年来量子力学/分子力学(QM/MM)方法已经成为了研究酶催化反应机理的有力工具。在本论文中，研究了多肽精氨酸去胺基酶(PAD4)和磷酸化苏氨酸裂解酶(SpvC)的反应机理，揭示了这两个酶催化反应的本质，解释了有关重要实验结果。　　 第二章主要介绍了量子力学/分子力学(QM/MM)基本原理以及量子力学/分子力学分子动力学(QM/MM MD)方法。QM/MM MD方法同时模拟活性位点和周围环境在酶催化反应过程中的动力学性质，从而准确地处理了活性位点与酶周围环境之间的偶合作用。目前，QM/MM MD方法已经成功地应用到许多重要的酶催化反应机理的研究中。　　 第三章阐述了PAD4酶去胺反应机理的研究工作。PAD4存在于人体细胞核中，它能够把组蛋白中的精氨酸转化为瓜氨酸。该酶已被证实与许多人类疾病如风湿等的发病过程有关。瓜氨酸化反应经过去胺和水解两个进程。每个进程都由两步完成。PAD4的活性中心主要由His471、Asp473和Cys645这三个极性残基组成。到目前为止，实验上无法确定His471和Cys645的质子态，也无法给出详细的反应机理。用B3LYP/6-31G(d)QM/MM MD方法模拟了该酶两种可能的质子态的动力学性质，并计算了去胺反应的自由能曲线。对His471、Asp473、Cys645和底物Arg四个残基的侧链采用量子方法处理。计算表明，反应初始时His471和Cys645都是电中性。去胺反应的能垒为20.9 kcal/mol，和实验测得的17.0kcal/mol比较符合。在反应的第一步，伴随着Cys645的去质子化过程，硫原子亲核进攻Arg的碳原子，生成一个四面体中间体。这一步为决速步。该四面体中间产物随后裂解为一个氨分子和一个硫脲衍生物。过渡态结构分析说明残基His471和Asp473通过与底物形成很强的氢键，从而降低反应能垒。这与之前的定点变异实验的结果十分吻合。此研究明确了活性位点中每个残基的作用，获得了PAD4的去胺机理。　　 第四章主要详述了对PAD4的水解反应机理的研究。在去胺反应后，一个水分子会进入到活性位点中，与前一步生成的硫脲衍生物发生水解反应。目前，由于实验手段的限制，对于PAD4的水解反应，人们知之甚少。对于很多基本问题，例如亲核剂到底是水分子或是氢氧根离子，实验都没有给出结论。用B3LYP/6-31G(d)QM/MM MD方法计算了水解反应的自由能曲线。计算过程中，量子力学子体系包含参与反应的水分子、His471、Asp473、硫脲衍生物中间体。计算表明，水解反应的总能垒为16.5 kcal/mol。反应分两步进行。首先，伴随着水分子的去质子化过程，水分子进攻底物，生成了一个新的四面体中间体。然后，硫碳键断裂，生成最终产物瓜氨酸。在水解反应过程中，水分子上的氢原子分别转移到了His471和Asp473。通过理论计算，确定了PAD4瓜氨酸化的反应机理。这对研究与PAD4同家族的酶的机理研究有很好的指导作用。　　 第五章主要介绍了采用截断模型研究酶SpvC的催化反应机理的结果。SpvC能够催化磷酸化苏氨酸裂解为磷酸根和脱氢丙氨酸，这一过程与杆菌性痢疾的病理相关。实验证实SpvC是经过断裂碳氧键和质子转移完成这个裂解反应。可是，该反应是一步或多部反应进行这个问题，还没有答案。采用截断模型，对这个反应进行研究。计算结果显示，这个反应是一步协同反应。碳氧键断裂的同时伴随着质子转移过程。接下来会采用量子力学/分子力学方法对这一课题进行更深入的研究。这部分工作能够有助于设计出杆菌性痢疾的治疗药物。