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肥胖是一个主要的全球性健康问题,其发病率在发展和发展中国家不断增加。肥胖不是一种单一的疾病,它会引起多种并发症,包括呼吸系统疾病、内分泌系统疾病、心血管疾病、2型糖尿病及其他一些癌症。多项全基因组关联研究表明,脂肪量和肥胖相关基因(FTO)与肥胖相关,但是,仍然不是很清楚FTO是否是有效的药物作用靶点。所以,研究FTO特异性抑制剂对评估FTO的潜在治疗作用非常重要。随着2010年FTO晶体结构的解析,药物化学家开始对FTO特异性抑制剂进行研究。到目前为止,已经报道的多种FTO抑制剂,包括大黄酸、2-OG衍生物、甲氯芬那酸及其他非特异性抑制剂,均作用于保守的3-me U-FTO或2-OG-FTO结合位点,故不具有特异性。所以,识别新的结合位点有助于FTO特异性抑制剂的研究。本论文以3-me T为先导化合物,设计并合成了51个间苯二酚类化合物,并利用1H NMR,13C NMR,HRMS等进行结构表征,纯度均在95%以上。另外,我们对这些化合物进行了FTO酶活性抑制作用研究。首先对新合成的化合物进行活性初筛和毒性测试,筛选出化合物9a和22进行进一步的活性研究。然后对以15-mer ss RNA中m6A为底物的FTO去甲基化抑制作用研究,发现化合物9a和22对FTO酶活性抑制作用的IC50值分别为为4.95μM和39.24μM,并呈现出剂量依赖关系,表明化合物9a和22是FTO小分子竞争抑制剂;为了进一步验证化合物与FTO之间的相互作用,我们利用等温滴定量热法(ITC)对化合物9a及22和FTO的结合亲和力进行研究,结果显示,化合物9a和22与FTO的电离常数分别为13μM和1.0μM,表明化合物9a和22能够有效降低FTO酶活性;另外,我们对以细胞中m6A修饰的m RNA为底物的FTO去甲基化抑制作用进行研究,发现化合物9a和22能够特异性作用于FTO蛋白,降低细胞中FTO的酶活性;为了分析化合物与FTO作用的结构基础,进一步对9a-FTO和22-FTO复合物晶体进行解析,发现化合物9a和22与FTO蛋白结合位点不同于其他抑制剂,表明化合物9a和22均能够与FTO特异性结合。以上研究表明,化合物9a和22是潜在的FTO特异性抑制剂。