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目的:肝脏是重要的糖代谢器官之一,各种慢性肝病均可能致肝功能损伤,引发糖耐量减低,甚至糖尿病的出现,1906年Narmyn将这一类糖尿病定义为肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes,HD)。据统计,慢性肝病患者中大约有约50%-80%的患者存在糖耐量异常,其中大约30%的患者最终发展为糖尿病,而正常人群中糖尿病发病率仅为8%左右。而HD的发病机制尚不明确,其临床表现又受原发肝病的影响,极易被忽视。但其具体机制尚不明确。本文通过小鼠胆总管结扎建立肝硬化模型,探究肝硬化时糖代谢及胰岛功能的变化、糖代谢关键酶活性的变化以及炎症因子的作用。方法:选取雄性6~8周龄大小的c57BL/6小鼠60只,随机分为6组,实验组(A1组)10只,实验组(A2组)10只,假手术组(B1组)10只,假术组(B2)10只,正常组(C1组)10只,正常组(C2)10只。在无菌条件下对A1、A2组小鼠打开腹腔行胆总管结扎,B1、B2组小鼠打开腹腔游离胆总管但不结扎,C1、C2组小鼠未开腹未处理胆总管。各组小鼠每周测定空腹血糖并称取体重,观察一般状态及尿液、粪便颜色。于4周时将A1、B1、C1组称取体重,测定糖耐量试验及胰岛素释放实验观察胰岛β细胞功能,用微板法测定血清谷草转氨酶(aspertate aminotransferase,AST)谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、甘油三酯(triglyceride,TG)、白蛋白浓度,肝脏HE、masson染色观察是否形成肝硬化,用ELISA法测定肝组织匀浆葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)、葡萄糖6磷酸酶(glucose 6 phosphatase,G6PC)的活性,用免疫组化法观察肝脏及胰腺是否有炎症因子的激活、损伤;于8周时将A2、B2、C2组小鼠与4周组同样处理。结果:实验4周时,1)实验A1组较B1组、C1组小鼠活动减少,耳尖及尾部明显黄染,尿液深黄,大便颜色变浅,皮毛略失去光泽,体重明显下降(P<0.05);2)血清AST、ALT显著升高(P<0.05),TG、白蛋白、肝重、OGTT曲线下面积尚无差别(P>0.05),胰岛素释放实验曲线下面积显著增加(P<0.05),肝组织HE、masson染色可见小胆管均扩张,胆管周围纤维条索形成,部分延伸至肝小叶,使肝小叶结构紊乱;3)肝组织匀浆GCK和G-6-PC活性尚无差别(P>0.05);4)胰腺HE染色胰岛数目及面积有减少趋势,但无差别(P>0.05),肝及胰腺组织NF-KB-P65和IKBα免疫组化可见部分细胞核呈棕色深染。实验8周时,1)实验组A2组较B2、C2组小鼠状态萎靡,全身明显黄染,尿液仍呈深黄色,大便呈浅白色,皮毛更无光泽,体重明显下降(P<0.01);2)血清AST、ALT明显升高(P<0.01),白蛋白显著下降(P<0.01),肝重明显增加(P<0.05),血脂仍无差别(P>0.05),OGTT曲线下面积无差别(P>0.05),胰岛素释放实验曲线下面积显著增加(P<0.05),肝组织HE、masson染色可见胆管明显扩张,周围明显纤维化,可见假小叶及肝细胞片状坏死;3)肝组织匀浆G-6-PC活性显著增高(P<0.05),GCK活性有下降趋势,但无差别(P>0.05);4)胰腺HE染色可见胰岛数目及面积减小(P<0.05),肝及胰腺组织NF-KB-P65和IKBα免疫组化可见棕色深染细胞核增多,NF-KB-P65/IKBα比值明显升高(P<0.05)。结论:小鼠胆总管结扎建立肝硬化模型于4W出现胰岛素抵抗,随着肝硬化的进展,可使调节糖代谢的关键酶G-6-PC活性升高,并激活NF-KB信号通路,使肝脏、胰腺出现炎症反应,胰岛面积逐渐减少。