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研究背景:蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是一种常见的神经急危重症,具有高致死率和高致残率。早期脑损伤(early brain injury,EBI),即SAH后最初的72小时内发生的脑损伤,是造成SAH患者急性期死亡和后期神经功能障碍的重要因素。其病理生理机制复杂,炎症反应在其中发挥了重要的作用。近来的研究表明 NLRP3(NACHT,LRR and PYD domains containing protein 3,)炎性小体在EBI的炎性反应中发挥了重要作用。二氢硫辛酸(dihydrolipoicacid,DHLA)是一种有效的抗氧化分子,它能稳定溶酶体膜,减轻氧化应激反应。在一些神经系统疾病模型,包括SAH模型中已经证实,DHLA具有神经保护功能。然而DHLA的神经保护功能的机制尚不明确。在本项研究中,我们探究DHLA对溶酶体破裂和NLRP3炎性小体激活的作用,并探究其中的信号通路。研究方法:建立大鼠SAH血管内穿刺模型,术后1小时腹腔注射DHLA,术前48小时脑室内注射溶酶体相关膜蛋白-1(LAMP1)小干扰RNA、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱα(CaMKⅡα)小干扰RNA。通过SAH出血量评分,改良Garcia评分,平衡木实验,水迷宫实验,Rotarod实验来评估大鼠SAH后短期和长期神经功能。应用Western blot技术测定LAMP1、CaMKⅡ、转化生长因子激活激酶1(transforming growth factor-β-activated kinase 1,TAK1)、c-JunN-末端激酶(c-Jun-N-terminal kinase,JNK)、NLRP3、cleaved caspase-1、白细胞介素(interleukin,IL)-1β等相关蛋白的表达,用共聚焦显微镜观察免疫荧光下相关蛋白和神经细胞的共染。结果:SAH后LAMP1的表达降低,在24小时达到最低水平。磷酸化的CaMKⅡα(p-CaMKⅡα)在SAH后表达增加,在24小时达到高峰。LAMP1与CaMKⅡα都能在神经元和小胶质细胞上表达。DHLA治疗增加了 LAMP1的表达,降低了p-CaMKⅡa的表达,并缓解了 SAH后短期以及长期的神经功能损害。LAMP1小干扰RNA破坏了 DHLA的神经功能保护作用,并且增加了 p-CaMKⅡα、p-TAK1、p-J-NK和NLRP3炎性小体的表达。CaMKⅡα小干扰RNA下调了 p-TAK1、p-JNK和NLRP3炎性小体的表达并改善了 SAH后的神经功能。结论:DHLA治疗能通过LAMP1/CaMKⅡ/TAK1信号通路减轻SAH后早期脑损伤的炎症损伤,改善神经功能。DHLA也许能为缓解SAH后早期脑损伤提供一种有前景的治疗方法。