本论文共四章，分为两大部分，第一部分包括第一章到第三章，论述了基于受体酪氨酸激酶Axl和Mer的1,5-双环吡唑啉酮类化合物作为抗癌药物的设计、合成及构效关系研究；第二部分包括第四章，探索了以取代苯肼为底物及具有活化亚甲基的酸为酰化试剂的1,5-双环吡唑啉酮衍生物的合成方法。第一章绪论部分，通过介绍本研究内容相关的背景材料及基于Axl和Mer靶点的抗癌药物研发进展，引出了论文的研究目的和科学意义。蛋白酪氨酸激酶通过调节信号转导通路影响细胞的功能，如细胞的存活、生长、分化、粘附、增殖和迁移等。其中，受体酪氨酸激酶（RTK）是一类细胞表面跨膜受体，能够从细胞外环境转导信号到细胞质和细胞核，对正常细胞和恶性肿瘤细胞的信号转导都起到非常重要的作用。而肿瘤信号转导途径正是人们理解癌变机制的关键。RTK激酶的TAM亚家族包括3个成员：Tyro-3、Axl和Mer，在多种癌症中都有发现TAM受体的过度表达或者异常表达，其中Axl和Mer在各类白血病和多数的实体瘤中都存在着过度表达，对癌症细胞的耐药性和转移均具有一定的作用。因此，开发受体酪氨酸激酶Axl和Mer的小分子激酶抑制剂不仅给现有癌症治疗提供全新的治疗手段，还为癌症治疗过程中的耐药性和癌症细胞的转移提供了新的解决方案，对抗癌治疗具有重大的临床应用意义。第二章是基于受体酪氨酸激酶Axl和Mer靶点的1,5-双环吡唑啉酮类小分子抑制剂的设计与合成研究。参考现有Axl和Mer靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展，通过构效关系分析，确定合适的先导化合物，进行化合物的设计和合成研究。本研究选取处于临床I期的多靶点Axl和Mer小分子受体酪氨酸激酶抑制剂BMS777607和Ningetinib为先导化合物，采取汇聚型合成路线，共计合成了37个目标化合物。对选取的候选化合物通过单晶结构进一步证明了合成化合物结构的正确性。第三章进行了激酶抑制活性测试及构效关系分析。我们选取的两个先导化合物都属于多靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，同时对c-Met、KDR、Axl和Mer等多种激酶有强效的激酶抑制活性。由于TAM家族与c-Met家族在激酶区域的氨基酸序列最为相近，因此，首先我们对前期设计合成的目标化合物进行c-Met和KDR的激酶抑制活性测试，得到对c-Met具有选择性抑制的化合物，通过构效关系分析，为进一步的结构改造及优化指明方向。然后再对后续合成的化合物进行Axl和Mer的激酶抑制活性测试，得到了一系列对Axl和/或Mer具有强效激酶抑制活性的双环吡唑啉酮类化合物。其中，化合物2-11g对Axl和Mer的激酶抑制活性均达到5nM，对c-Met激酶达到了8倍的选择性；化合物2-20e对Axl具有选择性激酶抑制活性，对Mer和c-Met激酶分别达到了5倍和3倍的选择性，提示化合物2-11g和2-20e可以作为选择性的Axl和/或Mer的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂进行深入研究。最后，根据系列化合物的激酶抑制活性测试结果，对化合物进行了系统的构效关系分析。第四章作为第二章的延续，对合成目标化合物所需的1,5-双环吡唑啉酮片段进行了合成方法学探索。通过对合成1,5-双环吡唑啉酮衍生物所需的取代苯肼和具有活化亚甲基酸的扩展研究，开发了一种1,5-双环吡唑啉酮衍生物的有效合成方法，共计合成了23个1,5-双环吡唑啉酮衍生物，为目标化合物的顺利合成提供了有效保证，丰富了双环吡唑啉酮的结构类型。综上，本课题针对Axl和Mer靶点设计合成了一系列1,5-双环吡唑啉酮类化合物，通过对Axl和Mer的激酶抑制活性筛选，发现了一类全新分子骨架的选择性的Axl和Mer小分子受体酪氨酸激酶抑制剂。该类骨架结构的发现拓展了现有Axl和Mer小分子抑制剂的结构类型，为进一步开发新型的选择性的Axl和Mer激酶抑制剂提供了可参考的先导化合物。同时，开发了一种1,5-双环吡唑啉酮衍生物的有效合成方法，弥补了目前在合成1,5-双环吡唑啉酮衍生物方面的空白，完善了构建双环吡唑啉酮衍生物的合成体系。