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三唑化合物是一类重要的富电子五元芳香氮杂环化合物,广泛存在于各种生物活性物质中。其独特的结构特征使三唑环易与生物体内多种酶和受体发生多种非共价键相互作用,从而表现出广泛的生物活性。自氟康唑被成功开发以来,三唑类化合物作为候选药物或药物广泛应用于临床,显示出了在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用。三唑环被广泛用于构筑各种功能分子,作为生物电子等排体替代咪唑、噁唑、吡唑、噻唑、苯并咪唑、酰胺等基团设计开发新型药物,改善化合物的生物活性,作为连接基团桥链不同的药效团片段以产生新颖的双功能药物分子以及构筑超分子药物等,国内外对三唑衍生物的研究十分活跃。鉴于此,基于当前三唑类化合物在国内外的研究与开发现状,设计合成了一系列新型的三唑类抗菌化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,运用现代波谱手段对其结构进行了表征,并对其体外抗细菌、抗真菌活性进行了评估,对理化性质以及构效关系进行了研究;运用紫外、荧光等波谱手段对高活性的目标分子进行了人血清白蛋白的体外运输研究,同时还初步探究了高活性目标化合物的抗菌作用机制。主要工作总结如下:(1)新型三唑席夫碱黄连素衍生物的合成:临床上治疗肠道感染的黄连素因其良好的抗菌活性以及并未出现耐药菌而备受关注,展现出广阔的应用前景。因此我们以盐酸黄连素II–1为起始原料,在真空条件下190°C加热制备45分钟经9-位选择性去甲基高产率地制得化合物II–2。接着将化合物II–2在甲醇溶剂中用硼氢化钠还原得到去甲基四氢黄连素II–3。进一步与六次甲基四胺,在三氟乙酸溶剂回流下发生duff甲酰化反应,然后在90°C条件下用10%硫酸水解生成重要中间体四氢黄连素醛II–4。将中间体II–4在乙醇作溶剂、冰醋酸作催化剂条件下与4-氨基-1,2,4-三唑经缩合反应得到四氢黄连素三唑化合物II–5。最后在N,N-二甲基甲酰胺为溶剂以及碳酸钾作催化剂的条件下分别和卤代烷烃及苄卤反应得到目标化合物II–6a–f和II–7a–n。(2)新型三唑席夫碱咔唑类化合物的合成:咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性,在医药领域的研究和开发也倍受青睐,目前众多工作者致力于开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物。以咔唑III–1为起始原料,经过N-烷基化得到不同烷基取代的咔唑化合物III–2a–h,接着用DMF和三氯氧磷通过Vilsmeier反应进行甲酰化,得到单甲酰化的N-乙基咔唑化合物III–5和二甲酰基化合物III–3a–h。进一步将这两类咔唑醛中间体分别与4-氨基-1,2,4-三唑和4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫醇缩合分别制得相应的咔唑双三唑类化合物III–4a–j及咔唑单三唑类化合物III–6a–b和III–7a–d。此外,化合物III–3a与盐酸羟胺反应得到肟衍生物III–8,进一步与4-氨基-1,2,4-三唑反应制得目标化合物III–9。(3)所有新化合物的结构均经1H NMR、13C NMR、IR和HRMS等现代波谱手段进行了确证。(4)研究了重要中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明系列II中大部分的四氢黄连素三唑类目标化合物均显示出较强的抗微生物活性和较广的抗菌谱,部分化合物则表现出比参考药物相当或更优的抗菌能力。9–O–丁基取代的THPB II–6b和9–O–己基THPB II–6c表现出中等到高等活性(MIC=1–32μg/mL)。苄基衍生物II–7a同样表现出了较强的抗细菌活性和较宽的抗菌谱(MIC=1–32μg/mL),特别是对MRSA菌株表现出强烈活性(MIC=2μg/mL)。系列III中双三唑化合物III–4i能有效抑制黄曲霉菌的生长(MIC=1μg/mL),强于参考药物氟康唑。它还表现出有效的抗MRSA细菌活性,MIC为4μg/mL,优于药物氯霉素(MIC=16μg/mL)及诺氟沙星(MIC=8μg/mL)。N-戊基咔唑三唑化合物III–4d抑制藤黄微球菌(MIC=0.5μg/mL)的能力为所有目标化合物中最强,作为候选药物值得进一步研究。(5)构效研究表明:在四氢黄连素的12位引入三唑片段对生物活性的发挥起着重要作用,四氢黄连素9位的取代基如不同类型的苄基取代基以及烷基取代基对化合物的抗微生物能力有重要影响;双三唑基咔唑比单三唑基咔唑显示出更优良的抑制微生物生长的能力。咔唑N–9位上烷基链的长度也对咔唑三唑化合物的抗微生物活性有重要影响。(6)化合物II–7a对MRSA耐药性、时间-杀菌动力学实验表明,相较于参考药物诺氟沙星,MRSA对化合物II–7a更难产生耐药性,并且可以快速抑制MRSA。分子对接研究结果进一步合理地证实目标化合物II–7a可以通过氢键与MRSA DNA结合。抗菌机制的初步探索揭示了化合物II–7a不仅能嵌入小牛胸腺DNA进而阻碍DNA的复制,而且通过与Zn2+形成复合物能切割pUC19 DNA,从而发挥抗菌活性。通过II–7a–HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出II–7a–HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为氢键和疏水作用。(7)研究了化合物III–4i的细胞毒性,研究结果显示该化合物体外对正常人体肝细胞株LO2的毒性较低。利用紫外光谱手段研究了高活性分子III–4i与小牛胸腺DNA的相互作用。通过与中性红(NR)相互竞争作用得到了化合物III–4i与DNA作用方式是嵌入式,这种结合方式可以有效的抑制DNA的复制,进而导致菌株的死亡。现代分子模拟对接软件结果进一步证实化合物III–4i可以与拓扑异构酶形成氢键,氢键可能有利于稳定III–4i–DNA复合物,这可能是化合物III–4i发挥良好抑制细菌繁殖功效的原因。文共合成53个化合物,其中新化合物31个,包括四氢黄连素三唑15个,席夫碱咔唑三唑化合物16个。