新型三唑化合物的设计合成与抗微生物作用相关研究

来源 :西南大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:yingq
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
三唑化合物是一类重要的富电子五元芳香氮杂环化合物,广泛存在于各种生物活性物质中。其独特的结构特征使三唑环易与生物体内多种酶和受体发生多种非共价键相互作用,从而表现出广泛的生物活性。自氟康唑被成功开发以来,三唑类化合物作为候选药物或药物广泛应用于临床,显示出了在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用。三唑环被广泛用于构筑各种功能分子,作为生物电子等排体替代咪唑、噁唑、吡唑、噻唑、苯并咪唑、酰胺等基团设计开发新型药物,改善化合物的生物活性,作为连接基团桥链不同的药效团片段以产生新颖的双功能药物分子以及构筑超分子药物等,国内外对三唑衍生物的研究十分活跃。鉴于此,基于当前三唑类化合物在国内外的研究与开发现状,设计合成了一系列新型的三唑类抗菌化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,运用现代波谱手段对其结构进行了表征,并对其体外抗细菌、抗真菌活性进行了评估,对理化性质以及构效关系进行了研究;运用紫外、荧光等波谱手段对高活性的目标分子进行了人血清白蛋白的体外运输研究,同时还初步探究了高活性目标化合物的抗菌作用机制。主要工作总结如下:(1)新型三唑席夫碱黄连素衍生物的合成:临床上治疗肠道感染的黄连素因其良好的抗菌活性以及并未出现耐药菌而备受关注,展现出广阔的应用前景。因此我们以盐酸黄连素II–1为起始原料,在真空条件下190°C加热制备45分钟经9-位选择性去甲基高产率地制得化合物II–2。接着将化合物II–2在甲醇溶剂中用硼氢化钠还原得到去甲基四氢黄连素II–3。进一步与六次甲基四胺,在三氟乙酸溶剂回流下发生duff甲酰化反应,然后在90°C条件下用10%硫酸水解生成重要中间体四氢黄连素醛II–4。将中间体II–4在乙醇作溶剂、冰醋酸作催化剂条件下与4-氨基-1,2,4-三唑经缩合反应得到四氢黄连素三唑化合物II–5。最后在N,N-二甲基甲酰胺为溶剂以及碳酸钾作催化剂的条件下分别和卤代烷烃及苄卤反应得到目标化合物II–6a–f和II–7a–n。(2)新型三唑席夫碱咔唑类化合物的合成:咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性,在医药领域的研究和开发也倍受青睐,目前众多工作者致力于开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物。以咔唑III–1为起始原料,经过N-烷基化得到不同烷基取代的咔唑化合物III–2a–h,接着用DMF和三氯氧磷通过Vilsmeier反应进行甲酰化,得到单甲酰化的N-乙基咔唑化合物III–5和二甲酰基化合物III–3a–h。进一步将这两类咔唑醛中间体分别与4-氨基-1,2,4-三唑和4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫醇缩合分别制得相应的咔唑双三唑类化合物III–4a–j及咔唑单三唑类化合物III–6a–b和III–7a–d。此外,化合物III–3a与盐酸羟胺反应得到肟衍生物III–8,进一步与4-氨基-1,2,4-三唑反应制得目标化合物III–9。(3)所有新化合物的结构均经1H NMR、13C NMR、IR和HRMS等现代波谱手段进行了确证。(4)研究了重要中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明系列II中大部分的四氢黄连素三唑类目标化合物均显示出较强的抗微生物活性和较广的抗菌谱,部分化合物则表现出比参考药物相当或更优的抗菌能力。9–O–丁基取代的THPB II–6b和9–O–己基THPB II–6c表现出中等到高等活性(MIC=1–32μg/mL)。苄基衍生物II–7a同样表现出了较强的抗细菌活性和较宽的抗菌谱(MIC=1–32μg/mL),特别是对MRSA菌株表现出强烈活性(MIC=2μg/mL)。系列III中双三唑化合物III–4i能有效抑制黄曲霉菌的生长(MIC=1μg/mL),强于参考药物氟康唑。它还表现出有效的抗MRSA细菌活性,MIC为4μg/mL,优于药物氯霉素(MIC=16μg/mL)及诺氟沙星(MIC=8μg/mL)。N-戊基咔唑三唑化合物III–4d抑制藤黄微球菌(MIC=0.5μg/mL)的能力为所有目标化合物中最强,作为候选药物值得进一步研究。(5)构效研究表明:在四氢黄连素的12位引入三唑片段对生物活性的发挥起着重要作用,四氢黄连素9位的取代基如不同类型的苄基取代基以及烷基取代基对化合物的抗微生物能力有重要影响;双三唑基咔唑比单三唑基咔唑显示出更优良的抑制微生物生长的能力。咔唑N–9位上烷基链的长度也对咔唑三唑化合物的抗微生物活性有重要影响。(6)化合物II–7a对MRSA耐药性、时间-杀菌动力学实验表明,相较于参考药物诺氟沙星,MRSA对化合物II–7a更难产生耐药性,并且可以快速抑制MRSA。分子对接研究结果进一步合理地证实目标化合物II–7a可以通过氢键与MRSA DNA结合。抗菌机制的初步探索揭示了化合物II–7a不仅能嵌入小牛胸腺DNA进而阻碍DNA的复制,而且通过与Zn2+形成复合物能切割pUC19 DNA,从而发挥抗菌活性。通过II–7a–HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出II–7a–HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为氢键和疏水作用。(7)研究了化合物III–4i的细胞毒性,研究结果显示该化合物体外对正常人体肝细胞株LO2的毒性较低。利用紫外光谱手段研究了高活性分子III–4i与小牛胸腺DNA的相互作用。通过与中性红(NR)相互竞争作用得到了化合物III–4i与DNA作用方式是嵌入式,这种结合方式可以有效的抑制DNA的复制,进而导致菌株的死亡。现代分子模拟对接软件结果进一步证实化合物III–4i可以与拓扑异构酶形成氢键,氢键可能有利于稳定III–4i–DNA复合物,这可能是化合物III–4i发挥良好抑制细菌繁殖功效的原因。文共合成53个化合物,其中新化合物31个,包括四氢黄连素三唑15个,席夫碱咔唑三唑化合物16个。
其他文献
讲评课是高三历史复习过程中的重要课型之一,是师生共同探讨解题方法,分析解题思路,提高解题能力,巩固基础知识的有效途径,新课标下的高考讲评课尤显突出,因此,它的好坏直接
正丁醛可应用于树脂、增塑剂、固化促进剂和农药等方面。丁醛的生产大多采用羰基合成法,优点是反应条件温和,催化剂容易与反应物产物分离,但存在铑资源稀缺,价格昂贵,配位体
"中国乳业爬坡过坎、砥砺前行,乳品产业集中度、企业规模化、产品多样性、品牌信任度有了很大提升,乳品质量安全水平稳定向好。"市场监管总局党组书记、局长肖亚庆这句话,高
论先天潜意识宋广文,李唐周"意识"是心理学界普遍关注的理论问题之一。自弗洛伊德创立精神分析理论,尤其是"心理"和"人格"的结构理论以来,关于"意识"与"无意识"等问题相继引起了心理学界的
微波硫化是一种新型的橡胶硫化方式,硫化速度更快,效率更高。设计一种专用于轮胎硫化的微波加热装置具有重要的现实意义。国内外学者仅有少数关于矩形谐振腔的研究,圆柱谐振
在中国,每年有270万新发的脑卒中患者,在各种死亡原因中已上升为第一位[1-2],且3/4的脑卒中患者遗留有不同程度的功能障碍[3]。脑卒中残疾患者需要长期的康复和护理,与其他慢
<正>中国科学院大学Bo Yu教授团队提出利用3D打印光固化的方法可制造出形状复杂且变形可控的水凝胶结构。通过热响应式水凝胶内引入的凹槽微结构,即通过在水凝胶结构侧面引入
仓单质押贷款是一项新兴的物流服务,是传统储运向现代物流发展的一个延伸业务,同时也被看成是一种金融产品。物流企业在仓单质押中起着联结银行与贷主的纽带作用,同时也存在
背景目前我国肺癌的发病率日趋严峻,国民负担日益加重。其中有很大一部分患者由于缺乏早期诊断,所患有的肺部恶性亚厘米小结节最终因转移而死亡,错过了最佳的治疗机会。然而X线作为目前肺癌早期筛查的主要方式,却可能会漏诊多数的早期肺癌。与此同时,CT的进一步普及和可早期发现肺内微小结节使得CT在肺癌的早期诊断领域前景广阔,因而探讨CT检查所得到肺小结节的影像学表现同临床病理的关系对于早期肺癌的诊断显得尤为重