糖尿病与肝移植相互影响及机制

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目的:研究糖尿病对肝移植后长期存活的影响,发现影响糖尿病等代谢综合征并发症成为肝移植患者长期存活和生活质量的危险因素;通过动物实验研究糖尿病患者供肝如何进行科学的供受者配对,以保障这一医学最前沿科技的个体和社会效益最大化。方法:大样本量临床数据meta分析;大鼠糖尿病动物模型肝移植后,多个时点多脏器病理检测、血清细胞因子和代谢组学变化、肠道微生态变化。结果:移植前没有感染HCV的患者中,配对供肝来自糖尿病患者为移植后供器官存活不良的重要相关因素。糖尿病BN大鼠和正常BN大鼠分别作为供受体,行原位大鼠肝脏移植后2、24、72、120和168小时,移植物病理切片HE染色结果表明,在肝内汇管区、肝包膜、肝细胞损伤和肝内炎性细胞浸润等方面存一些同移植物和受体长期存活相关的变化,糖尿病供者肝脏移植给正常受者,观察期移植物功能结构不良变化最显著。正常BN大鼠相比,糖尿病大鼠接受肝移植后IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、 IL-12/P70、IL-13、IP-10、TNF-α、MIP-1α、MIP2、EOTAXIN和RANTES等因子浓度在不同观测时间点显示不同程度的升高。而GM-CSF、IL-1α、IL-4、IL-5、 IL-17A、G-CSF和IFN-γ等因子浓度变化不显著,MCP-1、MCP-3和GRO-a在组间无显著差异。糖尿病受者术后一周内,免疫因子浓度变化幅度更大,肾脏近曲小管内IL-10表达在存在波动,需要进行特别关注。糖尿病大鼠肾脏集合管能观察到典型的蛋白管型,糖尿病供者来源的肾脏需要更进行严格的评估。各组实验动物的不同观测时间点,病理检测没有观察到小肠功能结构的改变。与肝-肠循环相关的血清代谢组学检测并鉴定到胆汁酸,磷脂类,鞘脂类,氨基酸类等差异显著的特征离子组间差异。肠道菌群和宏基因组学检测显示,在乳酸菌科、双歧杆菌科、肠杆菌科、拟杆菌科、球形杆菌科、大肠杆菌、普拉梭菌和普氏菌等8个主要肠道菌科属存在微生态结构变化。通过肠道微生态调节可望对糖尿病患者肝移植后免疫功能进行调节。结论:临床和动物实验的结果提示,把来自糖尿病供者的肝脏匹配给具有糖尿病背景疾病的受者,容易控制早期因糖尿病相关免疫微环境引起的汇管区胆小管增生,中性粒细胞和嗜酸粒细胞等在肝胞膜、肝内和汇管区增多等与长期预后不佳相关的反应。尚没有观察到这些变化对移植受者长期存活明确的不良影响,但要以此为原则进行供器官分配需要进一步更严谨的科学和伦理论证。
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