【摘 要】
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研究背景:近年来,肿瘤已经成为导致人类死亡的主要疾病之一,针对肿瘤的诊断与治疗研究正在如火如荼地开展。随着研究的深入,科学家们发现,早发现、早治疗已经成为治愈肿瘤的关键,因此,研发有效药物对实现肿瘤的早诊早治至关重要。近红外荧光探针由于具有独特的物理化学特性、良好的组织穿透力和优异的可修饰性,目前已成为肿瘤诊疗的有力工具。花菁类染料作为一类常用的近红外染料,在生命科学领域被广泛应用,尤其是吲哚菁绿
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研究背景:近年来,肿瘤已经成为导致人类死亡的主要疾病之一,针对肿瘤的诊断与治疗研究正在如火如荼地开展。随着研究的深入,科学家们发现,早发现、早治疗已经成为治愈肿瘤的关键,因此,研发有效药物对实现肿瘤的早诊早治至关重要。近红外荧光探针由于具有独特的物理化学特性、良好的组织穿透力和优异的可修饰性,目前已成为肿瘤诊疗的有力工具。花菁类染料作为一类常用的近红外染料,在生命科学领域被广泛应用,尤其是吲哚菁绿染料在临床疾病诊断及手术导航中的成功应用,证明了花菁类染料广阔的应用前景。因此,研发新型的花菁类染料探针对于肿瘤早诊早治的实现具有重要的科学与临床意义。研究目的:本论文通过对花菁类染料进行理性改造和功能性修饰,成功构建了一系列近红外荧光探针,并用于活体肿瘤的近红外/光声双模态成像及光热治疗研究,以期建立高灵敏的肿瘤成像与高效治疗方法,为开展活体肿瘤诊疗研究提供有力的工具。研究方法:本论文分为两个研究部分,第一部分中（1）以近红外二区荧光染料7-亚甲基菁为发光基团,利用其结构上易于修饰的特点,首先在染料主体结构的活性氯上引入一个能特异性与整合素受体结合的多肽cRGD,合成了具有肿瘤靶向能力的前体探针（Q3-RGD）。为了进一步提高探针的生物相容性和水溶性,通过炔基/叠氮间的点击化学反应,引入了不同长度的PEG聚合物;（2）系统比较和研究了三种不同PEG链长修饰的近红外二区荧光探针的紫外吸收、荧光量子产率、水溶性、粒径大小、光声及光热效应等;（3）通过考察不同探针的生物安全性、肿瘤成像及治疗表现,探究不同PEG链长在提升探针的胃癌诊疗能力方面所起的作用。在第二部分中（1）以近红外一区染料IR775为母体,通过点击化学反应,在两个炔基上分别引入肿瘤靶向多肽cRGD和具有锚定功能的环己二酮基团,同时我们还合成了不含有环己二酮基团的对照探针;（2）通过细胞实验和动物肿瘤成像实验,综合评价了环己二酮在提升花菁类染料成像灵敏度方面的能力。研究结果:在第一部分中,（1）合成并表征了三种不同PEG链长的近红外二区荧光探针（QR-2PEG321、QR-2PEG1000、QR-2PEG5000）,粒径与电镜结果表明,三种探针在水相中均聚成纳米颗粒,并且随着PEG链的增加,纳米颗粒的尺寸越小;（2）体外实验表明,QR-2PEG321由于聚集诱导淬灭现象,荧光量子产率最低,但光声和光热效果最强,而QR-2PEG5000的荧光量子产率最高;（3）稳定性实验结果表明,在808 nm激光照射下,ICG的荧光淬灭很快,光稳定性差,而三种不同PEG链长的探针则表现出优异的光稳定性;（4）动物实验结果证明,QR-2PEG321对胃癌组织的光声成像和光热治疗效果最好,而QR-2PEG5000对胃癌组织的荧光成像效果最好。第二部分中,（1）体外凝胶电泳实验证明,探针在过氧化氢的存在下可通过环己二酮基团共价标记次磺酸化蛋白;细胞层面的共聚焦成像实验表明,共价锚定能显著延长探针在肿瘤细胞的滞留时间;（2）活体肿瘤成像实验中,采用小动物成像系统对肿瘤组织的荧光信号进行检测,修饰有环己二酮基团的花菁类探针在肿瘤组织内的滞留时间明显长于对照组探针。同时,以ICG为阴性对照,ICG注射入荷瘤鼠体内后,肿瘤部位荧光信号非常微弱,其它部位的荧光信号在6 h后基本消失,表明ICG的肿瘤靶向能力很差,且在体内的滞留时间非常短。结论:通过对七甲基花菁类染料进行功能性修饰,我们成功地构建了一系列近红外荧光探针。通过引入不同链长的PEG聚合物,显著提高了探针的生物相容性和水溶性,具有良好的近红外/光声双模态成像及光热效应。通过引入环己二酮交联基团,可使探针选择性锚定在肿瘤细胞内部,有效延长了探针在肿瘤的滞留时间,同时还提高了富积量,为开展活体肿瘤的精准诊疗研究提供了新手段。
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