【摘 要】
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细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases,CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是调控细胞周期非常重要的因子,部分CDK家族成员参与转录调控,极少数成员参与其他功能。几乎所有的CDKs都需要与相应的细胞周期蛋白形成复合物才能发挥生理功能。CDK8属于其中参与转录的一种CDK,与之形成复合物的细胞周期蛋白为细胞周期蛋白C（cyclin C,CNCC）。CDK8参
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细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases,CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是调控细胞周期非常重要的因子,部分CDK家族成员参与转录调控,极少数成员参与其他功能。几乎所有的CDKs都需要与相应的细胞周期蛋白形成复合物才能发挥生理功能。CDK8属于其中参与转录的一种CDK,与之形成复合物的细胞周期蛋白为细胞周期蛋白C（cyclin C,CNCC）。CDK8参与转录的主要方式是与CCNC、Med12和Med13形成激酶模块作为介体复合物的一部分。CDK8在超过60%的结直肠癌中过表达,它介导Wnt/β-catenin信号通路的异常激活,表现为β-catenin过度活化和水平增高,所以CDK8已成为结直肠癌的有效治疗靶点。已报道的CDK8抑制剂表现出优秀的抗增殖作用以及酶抑制效力,靶向CDK8开发治疗药物具有重大意义,全球范围内仅有3种CDK8/19的抑制剂进入临床试验阶段。虽然对CDK8抑制剂的开发不论是从酶抑制效力、抗增殖活性还是毒性都有迹可循,但是因CDK8/CNCC结构生物学的复杂性,它作为肿瘤药物治疗靶点作用机制也复杂多样,且已有的CDK8抑制剂结构单一,所以CDK8抑制剂新结构、新骨架的开发还是很有必要。本研究借助最新的关于CDK8结构生物学的研究成果来设计和合成新型CDK8抑制剂,首先基于配体-受体的相互作用来构建药效团,再根据药效团对商业来源的化合物库进行筛选,通过进一步的对接筛选及相互作用分析得到了命中化合物8018-3781。我们发现它与CDK8关键氨基酸残基Lys52、Phe97、Arg356和Tyr32皆有较强的相互作用,尤其是起到CDK8选择性的Arg356,所以本研究将8018-3781作为Hit化合物,通过对磺胺linker所连接的苯环进行替换、取代、延伸,再对苯并咪唑酮N原子进行不同烷基取代,设计并合成了49个新型的1,3,6-三甲基-苯并咪唑酮-5-磺酰胺衍生物,所有合成化合物的结构均通过~1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS进行确证,以CDK8的激酶抑制率作为活性考量标准。其中具有吡咯结构的化合物51b酶抑制活性相对最佳(IC50=72.7 n M),对接分析结果表明,51b除了具有与上述CDK8典型的氨基酸残基的相互作用之外,酰胺的-NH与CDK8非典型氨基酸残基Val27形成氢键相互作用,吡咯环的-NH与CDK8非典型氨基酸残基Arg29形成氢键相互作用。51b抑制结直肠癌细胞系HCT-116中由CDK8介导的STAT1在Ser727处的磷酸化,表明它可以影响细胞中CDK8的生物功能。51b通过抑制Wnt蛋白的表达,诱导β-catenin蛋白的降解,从而调控Wnt/β-catenin信号通路。同时,51b还可以通过阻滞细胞周期和提高细胞中活性氧水平发挥抗肿瘤细胞增殖的作用,并下调周期相关蛋白Rb和CTD的磷酸化水平。进一步研究发现,51b可以显著降低TCF家族的转录活性,并对下游靶基因的表达产生影响。总之,化合物51b是一个新的有效的CDK8先导化合物,可用于进一步开发高效、高选择性的治疗结直肠癌的CDK8抑制剂。
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