肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病,传统的肿瘤化疗药物因其细胞毒性和耐药性等局限,对大多数实体瘤的治疗依然未能达到满意的效果。近年,伴随着拓扑替康和伊诺替康在临床上的成功,拓扑异构酶I (Topo I)已成为设计新型抗癌药物的重要靶酶。以Topo I为靶点的药物疗效高、抗瘤谱广、选择性好,然而它们也存在体内代谢不稳定、易耐药及毒副作用大等缺陷。与其相比,非喜树碱类Topo I抑制剂化学结构稳定,具有能克服喜树碱类药物缺陷的独特优点。因此,开发新型非喜树碱类Topo I抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点。本学位论文主要围绕非喜树碱类Topo I抑制剂开展了三个方面的研究工作:首先,采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),系统研究了63个茚并异喹啉酮类化合物对前列腺癌细胞DU-145增殖抑制活性的三维定量构效关系(3D-QSAR)。所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.630和0.635,都具有较强的预测能力。CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了该类化合物的构效关系,为进一步结构优化以提高抗前列腺癌活性提供了重要的理论依据。第二,在上述工作基础上,采用骨架跃迁技术设计了一类全新骨架结构的茚并喹啉类化合物;设计了一条易衍生化的合成路线并优化合成工艺,得到28个全新结构的目标化合物(22-49);测试了部分目标化合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞Colo205、人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肝癌细胞HepG2四株细胞的增殖抑制活性,结果发现大部分目标化合物显示出较强的抗肿瘤活性,尤其化合物22、23、27、41、45和49对四株肿瘤细胞的IC50值均在1.0μg/mL左右。第三,基于前期高通量筛选过程中发现的SM-1先导物进行了一系列分子改造;设计一条6步的合成路线并优化合成工艺,得到12个目标化合物(60-71);测试了目标化合物对常见人癌细胞的增殖抑制活性,发现化合物63、65和61对人高转移性的乳腺癌细胞系MDA-MB-435显示出较强的选择性增殖抑制活性,其IC50值分别为2.38、4.52、4.73μg/mL。本论文的研究成果为进一步开发非喜树碱类Topo I抑制剂提供了有指导价值的信息,为抗肿瘤药物开发奠定了基础。