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系统性红斑狼疮(system lupus erythematosus,SLE)是一种可累及全身各器官系统,以慢性炎症为特征的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是SLE最为常见和严重的临床表现,部分患者可最终进展至终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)。近年来不少学者指出肾小管间质病变(tubulointerstitial lesion,TIL)的严重程度是影响LN患者预后的重要因素。研究表明免疫复合物在肾小管周围毛细血管、基底膜及间质沉积进而导致的炎性反应是LN肾损害,尤其肾小管间质损伤发生发展的关键环节,而肾小管间质缺氧性损伤是各种慢性肾脏病进展至ESRD的共同途径。P-选择素作为细胞粘附分子中选择素家族成员之一,可介导白细胞与血小板、内皮细胞的滚动及初始粘附聚集,是调节炎症和免疫反应等多种生物学过程的重要分子。本课题组前期工作发现P-选择素在LN患者血浆及肾组织均高度表达,P-选择素及其介导的树突状细胞可在肾间质浸润聚集,可能参与启动肾小管间质炎性反应和缺血缺氧性损伤。本研究旨在探讨LN患者TIL的特点及其与临床、其他病理指标和预后的相关性,并拟在狼疮模型小鼠中观察抗P-选择素单抗对LN肾小管间质病变的干预作用,探讨其可能存在的机制,期待为LN的治疗提供更多的思路。研究的第一部分,我们回顾性研究了2005年1月至2015年8月上海瑞金医院肾脏科350例经肾活检确诊的狼疮性肾炎患者的临床和病理资料,对肾小管间质病变,包括肾间质炎细胞浸润、肾小管萎缩、间质纤维化进行半定量评分,分析狼疮性肾炎患者肾小管间质病变情况,比较不同严重程度肾小管间质病变患者的临床、实验室及病理特点,并探讨影响狼疮性肾炎患者预后的因素。结果显示350例LN患者中298例(85.14%)存在TIL,其中中重度病变73例(20.86%),肾间质炎细胞浸润、肾小管萎缩、间质纤维化分别约81.71%、58.86%及60.29%。随着TIL程度加重,LN患者病情亦逐渐加重,表现为患者血压升高,肾功能减退,血尿酸水平、24h尿蛋白定量、肾小管性尿蛋白升高,血红蛋白下降等,而LN的疾病活动指标如抗ds-DNA抗体及补体C3、C4水平未随之改变。中重度TIL多见于IV型LN患者,其活动性及慢性指数均较高,肾间质炎细胞浸润、小管萎缩及间质纤维化之间相互影响,其中肾间质炎细胞浸润又与肾小球活动性病变,包括毛细血管内增生、白细胞浸润、核碎裂/坏死、细胞性新月体有关,而肾小管萎缩和间质纤维化与肾小球慢性病变,如纤维性新月体、肾小球硬化高度相关。但部分TIL可独立于肾小球病变发生,有14.3%的LN患者存在中重度肾小管间质病变而无或仅有轻度肾小球病变。Logistic回归分析显示,肾间质炎细胞浸润是狼疮性肾炎患者发生基线肾功能不全(OR=3.075;95%CI=2.112-4.479,P<0.001)及急性肾损伤(OR=2.954,95%CI,1.945-4.484;P<0.001)的危险因素。稳定随访的251例LN患者平均随访49.35±28.36个月,12例患者死亡,19例患者达肌酐翻倍或进入ESRD,中重度TIL狼疮患者较无或轻度病变者肾脏生存率降低,Cox多因素逐步回归分析显示男性(HR=3.272,95%CI=1.500-7.140,P=0.003)、随访期间无缓解(HR=19.631,95%CI=9.346-41.236,P<0.001)和肾小管间质慢性评分(HR=1.638,95%CI=1.328-2.021,P<0.001)是肾脏预后不良的独立危险因素。因此,在临床工作中,我们不仅要关注LN的肾小球病变情况,也要重视其小管间质病变,全面分析患者的病情,制定积极、有效的治疗方案,阻止病变的慢性化发展,改善患者预后。研究的第二部分,我们以雌性MRL/lpr自发性狼疮性肾炎模型小鼠为研究对象,拟在LN小鼠中观察抗P选择素单抗对肾脏损害,尤其是肾小管间质损害的干预作用,初步探讨LN肾脏病变的病理机制。我们发现MRL/lpr小鼠肾组织中P-选择素广泛表达,主要分布在肾小管间质,给予抗P-选择素单抗干预后,狼疮小鼠肾组织P-选择素表达下降,前期研究结果显示单抗干预组狼疮小鼠24h尿蛋白、尿白蛋白比肌酐比值(albumin to creatinine ratio,ACR)及血肌酐均显著低于同周龄生理盐水对照组,两组间血清抗ds-DNA抗体和C3水平无统计学差异。本研究进一步发现,与生理盐水对照组相比,单抗干预组小鼠肾间质及小血管周围炎细胞浸润明显减少,肾小管萎缩、间质纤维化少见,肾小管间质病变程度减轻。单抗干预组小鼠肾组织CD31标记的肾小管周围毛细血管数目增加,肾小管上皮细胞HIF-1α的表达及肾组织NADPH氧化酶亚单位gp91phox和p22phox的表达均减少。血氧水平依赖的磁共振成像显示,单抗干预后狼疮小鼠肾脏皮、髓质R2*值均较同周龄生理盐水对照组升高。上述实验结果提示抑制P选择素对狼疮性肾炎小鼠肾脏有保护作用,可在一定程度上减轻狼疮小鼠肾小管间质损害,肾脏缺氧状态及肾小管周围毛细血管丢失,但具体机制仍有待于进一步研究。综上所述,本研究通过回顾性分析LN患者的临床及病理学资料,发现LN患者普遍存在不同程度的肾小管间质病变,尤其肾小管萎缩是LN患者预后不良的危险因素。进一步采用抗P-选择素单抗干预MRL/lpr小鼠,发现抑制P选择素可减轻其肾小管间质损害,在一定程度上改善肾功能、减少尿蛋白,可能为LN治疗提供新思路。