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目的:肺动脉高压是体--肺分流型先天性心脏病患者常见的并发症,重度肺动脉高压增加先天性心脏病患者围手术期风险,影响手术效果和预后。肺血管重构是先心病相关肺动脉高压的重要病理基础。本实验通过腹主动脉-下腔静脉分流建立高肺血流性肺动脉高压大鼠模型,模拟临床先心病引起的肺动脉高压,动态观察缺氧诱导因子(HIF-1α、HIF-2α)在肺动脉高压大鼠肺组织中的表达情况,探讨两者在高肺血流性肺动脉高压病理发展过程中的作用,以期为临床上先心病引起的肺动脉高压患者的治疗时机及靶点提供参考。方法:SPF级健康雄性SD大鼠64只,6~7周龄,体质量(200±20)g,用电脑随机数字法将大鼠随机分为肺动脉高压组和假手术组,每组32只。肺动脉高压组大鼠通过腹主动脉-下腔静脉分流手术,建立高肺血流肺动脉高压大鼠模型,假手术组仅开腹暴露腹主动脉和下腔静脉。在两组大鼠术后不同时间点(4周、8周、12周、16周)测量平均肺动脉压力(mPAP),计算右心室肥厚指数(RVHI)=RV/(LV+VS)×100%,HE染色光镜下观察肺动脉形态学改变,Westernblot检测肺组织HIF-1α、HIF-2α蛋白表达,RT-PCR检测HIF-1αmRNA、HIF-2αmRNA的表达。结果:(1)肺动脉高压组大鼠分流术4周后mPAP、RVHI呈现逐渐增高趋势,mPAP于术后12周显著升高且高于同时间点对照组(P<0.05);RVHI于术后16周显著增高且高于同时间点对照组(P<0.05)。且不同处理的大鼠与时间变化的交互效应有统计学意义(P=0.037),说明不同组别和不同时间点这两个因素对大鼠mPAP、RVHI的变化相互影响。(2)SD大鼠左上肺HE染色后,光镜下可见假手术组各时间点的肺动脉内皮细胞扁平,内膜光滑。而分流手术4周后,随着时间的变化,大鼠肺动脉内膜、中膜的内皮细胞及平滑肌细胞逐渐增殖;术后8周时,内皮细胞仅表现为轻度增生,排列紊乱;术后12周时,上述变化愈加明显,平滑肌细胞增生较明显,排列紊乱,管腔狭窄;术后16周时,平滑肌细胞肥大并呈脂肪样变性,增生显著,排列更紊乱,管腔不对称、狭窄以至于接近闭塞。(3)HIF-1α、HIF-2α在假手术组大鼠肺组织并无明显表达;而在肺动脉高压组8周及以后均呈现先增强后又下降的趋势,于术后8、12周时,HIF-1α、HIF-2α的表达量与内参蛋白比值较同时间点对照组均有显著差异(P<0.05),HIF-1α表达量在术后8周达高峰,而HIF-2α的表达量在术后12周达高峰。且不同处理组的大鼠与时间变化的交互效应差异有统计学意义(P=0.029),说明不同组别和不同时间点这两个因素对大鼠HIF-1α、HIF-2α蛋白表达的变化相互影响。(4)HIF-1αmRNA、HIF-2αmRNA表达在分流手术8周及以后均呈现先增强后又下降的趋势,于术后8、12周时,其表达较同时间点对照组差异均有统计学意义(P<0.05),且变化趋势与蛋白表达一致。结论:HIF-1α和HIF-2α可能在大鼠高肺血流性肺动脉高压形成过程中的肺血管病变可逆阶段发挥了一过性的血管保护作用,但仍无法遏制肺动脉高压的形成。