【摘 要】
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吗啡属于阿片类毒品,有较强的镇痛作用,因此在临床上被广泛使用,但其与中枢神经系统(central nervous system,CNS)特异性受体相结合,造成耐受和依赖,吗啡成瘾者伴随有强迫性觅药行为和戒断症状。伏隔核(nucleus accumbens,NAc)区涉及药物奖赏,与吗啡诱导的条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)的形成和消退密切相关。研究
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吗啡属于阿片类毒品,有较强的镇痛作用,因此在临床上被广泛使用,但其与中枢神经系统(central nervous system,CNS)特异性受体相结合,造成耐受和依赖,吗啡成瘾者伴随有强迫性觅药行为和戒断症状。伏隔核(nucleus accumbens,NAc)区涉及药物奖赏,与吗啡诱导的条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)的形成和消退密切相关。研究表明N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位2B(Nmethyl-D-aspartate receptor subunit 2B,GluN2B)及其下游的细胞外信号调节激酶(extracellular regulated kinase,ERK)和cAMP活性响应元件结合蛋白(cAMP response elementbinding protein,CREB)参与吗啡CPP的消退。吗啡成瘾与脑内相关分子的改变有关,能够造成大脑损伤以及神经系统紊乱。硫氧还蛋白-1(thioredoxin-1,Trx-1)是一种氧化还原蛋白,能够维持细胞内氧化还原的平衡,参与细胞凋亡,调节糖皮质激素的分泌和内质网应激,并且调节转录因子的活性,在神经保护方面发挥重要作用。本论文主要研究目的是:探究NAc区Trx-1通过调节GluN2B及其下游的ERK,CREB进而调节小鼠吗啡CPP消退的作用机制。小鼠吗啡CPP消退模型的建立:(1)首先建立小鼠吗啡CPP模型,然后在吗啡CPP模型的基础上对小鼠NAc区双侧注射Ad-mCMV-EGFP-mouse-Trx-1-flag腺病毒,使已经获得吗啡CPP的小鼠NAc区Trx-1高表达,然后进行吗啡CPP消退情况的检测;(2)同样先建立小鼠吗啡CPP模型,然后进行吗啡CPP消退训练,在CPP消退训练前30 min进行腹腔注射GluN2B特异性受体抑制剂RO25-6981,然后再进行小鼠吗啡CPP消退情况的检测;(3)在小鼠吗啡CPP模型建立以后,对小鼠NAc区双侧注射Ad-mCMV-EGFP-mouse-Trx-1-flag腺病毒,然后进行小鼠吗啡CPP消退训练,在消退训练前30 min进行腹腔注射RO25-6981,最后进行小鼠吗啡CPP消退情况的检测。此外,还使用了蛋白免疫印迹(western blot,WB)的方法检测小鼠NAc中Trx-1,GluN2B的蛋白表达水平及ERK和CREB的磷酸化水平。结果:(1)在小鼠吗啡CPP的消退模型中Trx-1的蛋白表达水平增加,NAc区Trx-1高表达促进了小鼠吗啡CPP的消退。(2)GluN2B特异性受体抑制剂RO25-6981抑制了NAc区的GluN2B/ERK/CREB通路,延迟了小鼠吗啡CPP的消退。(3)小鼠NAc区高表达Trx-1后,在小鼠吗啡CPP消退期间,特异性的注射RO25-6981,发现Trx-1能部分逆转RO25-6981注射后小鼠吗啡CPP消退的延迟。Trx-1高表达回复RO25-6981导致的GluN2B的蛋白表达水平下降,以及回复ERK,CREB磷酸化水平。这些实验数据证明了Trx-1通过调节GluN2B的表达,促进吗啡CPP的消退。结论:NAc区Trx-1高表达通过调节GluN2B蛋白表达以及ERK,CREB的磷酸化水平的增加,促进小鼠吗啡CPP的消退。
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