【摘 要】
：
肺癌（Lung cancer）是全球最常见的恶性肿瘤之一,发病人数高达220万,在世界肿瘤发病人数中排第二,死亡人数180万位居首位。我国肺癌发病人数为73.3万,死亡人数为61万。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）占总肺癌的85%,5年生存率仅为15%。临床治疗NSCLC的主要手段有手术、放疗、化疗以及靶向治疗。但由于易出现早期转移,很多患者就诊时即
论文部分内容阅读
肺癌（Lung cancer）是全球最常见的恶性肿瘤之一,发病人数高达220万,在世界肿瘤发病人数中排第二,死亡人数180万位居首位。我国肺癌发病人数为73.3万,死亡人数为61万。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）占总肺癌的85%,5年生存率仅为15%。临床治疗NSCLC的主要手段有手术、放疗、化疗以及靶向治疗。但由于易出现早期转移,很多患者就诊时即无手术机会。化疗和靶向治疗成为最主要的治疗手段。然而,患者往往对化疗和靶向治疗产生耐药,最终导致肿瘤转移复发,成为肺癌治疗的瓶颈。寻找新的小分子化合物,提高肿瘤细胞对治疗药物的敏感性是临床亟待解决的关键问题。本文以NSCLC化疗耐药和靶向治疗耐药细胞系为研究对象,对海绵来源的小分子化合物进行抗肿瘤耐药活性和作用机制研究,为开发抗非小细胞肺癌药物提供先导化合物。第一部分,海绵来源小分子化合物smenospongine（SME）抗NSCLC顺铂耐药作用机制研究。目的:利用Spongia pertusa Esper海绵来源小分子化合物,研究Spongia pertusa Esper海绵来源的倍半萜胺醌类化合物smenospongine（SME）对NSCLC细胞A549及其顺铂耐药株A549/DDP的抗肿瘤活性及作用机制。方法:采用CCK-8实验验证NSCLC耐药株A549/DDP多药耐药情况;采用克隆形成实验检测SME对母本及耐药细胞增殖的影响;采用流式细胞技术检测SME对母本及耐药细胞的细胞周期影响;应用quantitative real-time PCR和Western Blotting检测SME对两株细胞多药耐药基因和蛋白表达并确定期抗耐药的分子机制。结果:1)与母本细胞相比,顺铂耐药株A549/DDP细胞表现出显著耐药性并对多种临床一线肺癌治疗药物表现出多药耐药特征;2)SME显著抑制A549和A549/DDP的增殖、克隆形成并诱导细胞凋亡;3)SME显著下调多药耐药蛋白ABCG2的表达;4)SME通过抑制Akt/Fox O1信号通路发挥抗肺癌及顺铂耐药性。结论:SME通过抑制Akt/Fox O1信号通路,下调ABCG2蛋白水平,抑制肺癌顺铂耐药细胞增殖,并促进凋亡。第二部分,海绵来源生物碱Aaptamine-7（AP-7）抗NSCLC耐药的作用机制研究。目的:研究Aaptamine类生物碱AP-7对吉非替尼耐药株PC9-GR和顺铂耐药株A549/DDP的抗肿瘤活性及作用机制。方法:采用CCK-8实验,比较两种耐药株的多药耐药性;采用流式细胞仪检测AP-7联合顺铂对PC9-GR和A549/DDP细胞周期分布的影响;运用TUNEL染色实验检测AP-7联合顺铂对细胞凋亡的影响;利用Western Blotting研究AP-7联合顺铂抑制细胞增殖的分子机制。构建小鼠体内耐药模型,观察AP-7、顺铂以及联合用药对肿瘤体积的影响;应用H＆E和TUNEL实验检测AP-7联合顺铂对裸鼠皮下耐药移植瘤细胞凋亡的影响。结果:1)AP-7联合顺铂显著抑制PC9-GR和A549/DDP的细胞增殖和克隆形成;2)AP-7能显著增加耐药细胞对化疗药物的敏感性,促进DNA损伤并诱导凋亡;3)机制研究发现AP-7抑制顺铂诱导的Chk1通路活化,减少DNA损伤修复,克服耐药;4)联合用药显著抑制耐药移植瘤的生长,显著影响耐药移植瘤的组织形态,并抑耐药移植瘤增殖和促进其凋亡。结论:AP-7联合顺铂有效抑制Chk1的活化,阻止DNA损伤修复,进而抑制肺癌耐药细胞增殖,并促进凋亡。
其他文献
海水酸化（Ocean acidification）是大气中二氧化碳体积分数增加进而被海洋吸收的直接后果。目前,海洋酸化的速度比过去快了十倍,危害到海洋系统适应由二氧化碳引起的海洋化学变化的能力。海水酸度的增加会对海洋物种的碳酸钙壳和骨骼的形成和溶解产生影响,包括珊瑚、双壳类等软体动物以及浮游植物。食物链作为生态系统的重要组成部分,利用其对海水酸化的生理生态效应进行评估具有重要的意义。本研究主要利用
金泽水库坐落于上海市青浦区金泽镇西部、太浦河北岸,取水自太浦河,总库容约910万m~3,是上海市西南五区的主要饮用水源。在引水之前,金泽水库湖区干底基本无鱼,引水后,太浦河鱼类进入水库形成水库鱼类本底[1]。2017到2020年利用刺网和地笼网,按季节对金泽水库进行鱼类资源的调查,分析鱼类群落结构特征,共调查到鱼类29种,隶属于5目、8科、22属,其中,淡水型鱼类26种、洄游型3种;植食性、滤食性
海岸带湿地是水体与陆地、自然与人类交互影响的区域,虽然全国海岸带只占总面积的15%,但是依托于此的沿海地区却承担了60%的GDP。近年来随着海洋经济的发展、港口工程建设等围垦活动和互花米草入侵,湿地的形态和质量发生了很大变化。因此研究湿地景观变化特征有助于识别湿地变化态势,有助于制定合理科学的湿地保护和管理措施。本文利用遥感手段基于Landsat系列卫星图像、Google earth卫星图像并结合
起飞离场阶段的超障性能分析是飞行安全和经济性的重要保障。波音、空客软件可以计算飞机离场性能参数,但具体算法并没有公布。在我国研发国产民机的大环境下,亟需研究掌握起飞离场超障性能计算的核心算法。针对飞机起飞离场问题,建立了飞机起飞过程数值积分计算模型、飞机起飞离场垂直剖面计算模型和水平剖面计算模型。将考虑飞机抬轮速率的飞机起飞精细化模型与波音软件BPS计算结果比对,在相同条件下的偏差在4%以内;之后
对于以ChatGPT为代表的人工智能生成内容的可版权性判断,从理论视角来看,赋予版权与“人格价值论”的契合度不高,无法获得正当性辩护;从实践视角来看,向生成式人工智能的创造者、投资者或使用者赋予版权均缺乏可行性与现实动力。一方面,生成式人工智能的创造者、投资者并不“热衷于”取得生成内容的版权,因为维权成本过高且影响了其技术服务的“订阅制”收入。另一方面,向生成式人工智能的使用者赋予版权很可能会影响
网络威胁情报作为抵御已识别的网络攻击者,预测可能发生的攻击的一个关键环节,情报采集、分析和共享技术的研究已成为网络空间安全领域的热点。网络威胁情报的初始形态大多以文本的非结构化形式存在,无法直接利用和批量化处理。自然语言处理技术中的实体抽取方法,被广泛应用于威胁情报的非结构化到结构化的场景中。由于威胁情报的专业术语较多、不同信息来源句子表述各不相同,使得传统自然语言处理技术不能直接应用于网络威胁情
新时期我国国民经济步入提质增效的新常态,然而近年来我国实体经济部门杠杆率居高不下,国民经济高质量发展出现了隐忧。杠杆率高企的背后,是企业部门财务风险和经营风险的增加,我国实体经济去杠杆任务迫在眉睫。在此背景之下,我国于2015年正式提出供给侧改革一词,奠定了之后“三去一降一补”工作的总基调。随着供给侧改革的持续深化,2016年国务院如期推出《关于市场化银行债权转股权的指导意见》。该文件的目的是为了
2000年世界捕捞渔业的燃料消耗量为5×1010L,占全球燃料消耗量的1.2%。对于使用集鱼灯进行捕捞的一些光诱渔业,集鱼灯所消耗的燃油费用约占总捕捞成本的40%至60%。光诱捕捞是利用鱼类的趋光特性,将鱼类诱集至渔船周围进行捕捞的作业方式,具有操作简单和效率高等特点,广泛应用于我国近海及远洋海域。常见的光诱渔业有灯光围网、光诱鱿钓、光诱敷网等。集鱼灯是光诱渔业的重要装备,起到诱鱼与集鱼的作用,集
随着工业控制系统的发展与进步,工业控制系统已经广泛应用于包括电力、石油石化、铁路、水处理等关系民生安全行业在内的国家关键基础设施中。航油自控系统是民航业中工业控制系统的典型代表。该系统是一套用以实现机场供油自动化的航空油料运输系统。随着信息化技术的不断发展,航油自控系统的智能化、信息化程度也越来越高。但网络化程度的提升在提高生产效率的同时,也给生产的安全带来了巨大的隐患。因此为了提高航油自控系统的
由于卫星导航系统星上载荷限制以及长距离空间衰减,卫星下行信号在到达地面时已经非常微弱,易受到各种杂散辐射的干扰,从而影响用户终端的服务精度。传统单天线结构的全球卫星导航系统（Global Navigation Satellite System,GNSS）抗干扰接收机在受到窄带/宽带和脉冲混合干扰时,干扰抑制性能不理想。为了增强GNSS接收机的抗干扰能力,基于多天线的抗干扰接收机已经得到了广泛应用。