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基于CRISPR/Cas9系统构建CYP1A2基因敲除大鼠模型及相关药物代谢研究
被引量 : 0次 | 上传用户：chennyliu
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论文部分内容阅读
细胞色素P450 1A2（Cytochrome P450 1A2）酶作为最重要的P450酶亚型之一,参与了许多重要的内源性物质和外源性物质的生物转化。由于CYP1A2能够催化许多癌前物质和毒物的转化,它在许多疾病的发生发展中扮演重要的角色。虽然世界上已经有了Cyp1a2基因敲除的小鼠被用于药理以及毒理学研究,但仍然没有构建出合适的大鼠模型用于CYP1A2介导的药代动力学以及相关疾病的研究。在本文中,我们利用CRISPR/Cas9系统,首次成功构建了CYP1A2基因敲除大鼠模型且没有出现脱靶效应。比较野生型大鼠,该敲除大鼠的CYP1A2蛋白表达缺失。CYP1A2特异性底物咖啡因和替扎尼定的肝微粒体酶体外孵育实验以及体内药代动力学实验结果进一步证明了敲除大鼠丧失CYP1A2的代谢功能。为了确定可能存在的其他相关基因的代偿效应,本论文检测并比较了CYP1A2基因敲除大鼠和野生型大鼠肝脏的其他主要P450酶以及核受体基因的m RNA的表达情况,结果发现CYP1A1显著上调,而CYP2E1、CYP3A1和LXRβ显著下调。同时,CYP1A2基因敲除的大鼠血清中,胆固醇以及游离睾酮显著性增高并表现出轻度肝损伤和肝脏脂质沉积的特征。因此CYP1A2基因的缺失一定程度上影响着大鼠的脂质代谢以及肝脏功能。综上所述,本论文成功构建了CYP1A2基因敲除大鼠模型。该大鼠模型为研究CYP1A2介导的相关药物代谢以及其生理功能提供了一个有力的工具。
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