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背景和目的:晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的发病率及死亡率均居首位。化疗作为晚期NSCLC的首选治疗方案,疗效已进入平台期,中位无进展生存期(Progression free survival,PFS)为4~8个月,1年生存率及2年生存率分别为30%和10%左右。随着精准医疗的提出,分子生物技术的发展和驱动基因的发现,越来越多的靶向药物被用于基因敏感突变的晚期NSCLC患者。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是最常见的驱动基因,在NSCLC中的突变率为19%~48%,突变类型以19外显子缺失和21外显子L858R突变多见。而EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR Tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的出现,使晚期NSCLC患者获益匪浅,中位PFS达9~12个月,且毒副反应小,早在2013年就开始被批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗。但在实际临床应用中发现接受EGFR-TKIs治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者间存在明显的无进展生存期(PFS)和总生存期(Overall survival,OS)差异,而产生差异的原因还不清楚。本研究通过比较EGFR单基因突变和多基因共存突变晚期NSCLC患者的临床特征及应用EGFR-TKIs后的疗效分析,了解多基因共存突变对预后的意义,为预测靶向治疗晚期NSCLC患者的疗效和靶向药物联合策略的选择提供理论依据。方法:收集2016年1月至2019年1月由我院收治,经新一代基因检测技术(Next generation sequencing,NGS)明确有EGFR敏感突变,并应用EGFR-TKIs治疗的晚期NSCLC患者共141例,统计入组患者的临床资料(包括年龄、性别、吸烟史、肿瘤家族史、原发灶部位、临床分期、病理类型、淋巴结转移、远处转移、ECOG评分、EGFR突变类型、EGFR靶向药物、治疗后耐药情况、共存突变基因的种类及分布情况),根据有无共存基因分为EGFR单基因突变组和EGFR多基因共存突变组,定期随访。分析入组患者的临床资料,比较两组患者的临床特征,并以死亡作为终点事件,分析应用EGFR-TKIs后的PFS和OS,应用IBM SPSS22.0版统计学软件进行数据处理及统计分析。计数资料应用X~2检验,分析两组患者的性别、年龄、原发灶部位、病理类型、临床分期、淋巴结转移、远处转移、吸烟史、肿瘤家族史、ECOG评分、EGFR突变类型、EGFR-TKIs治疗、治疗后耐药情况及疗效评估的差异。EGFR多基因共存突变组的突变基因用R语言进行处理绘制heatmap使基因分布可视化,分析共存基因的发生频率及分布情况。应用Kaplan-Meier曲线对两组患者进行生存分析,log-rank进行单因素分析,cox回归模型进行多因素分析,并进一步对EGFR多基因共存突变组患者进行单因素和不同共存基因数量的生存分析,以P<0.05为差异具有统计学意义。结果:1.本研究共纳入141例EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,其中EGFR单基因突变组患者为101例,EGFR多基因共存突变组患者为40例。两组患者均以女性、年龄≥60岁、无吸烟史、无肿瘤家族史、腺癌、右肺、IV期、有淋巴结转移、单一部位远处转移、ECOG评分0~2分多见。而在EGFR突变类型中,EGFR单基因突变组19外显子缺失较多,EGFR多基因突变组以21外显子L858R突变较多,但这些临床特征在两组之间均无统计学差异(P>0.05)。2.40例EGFR多基因共存突变组的晚期NSCLC患者中TP53是最常见的共存基因,约占50%,其次较为多见的还有胚系基因突变BIM(10%)、PIK3CA(10%)。3.单因素分析发现肿瘤家族史、临床分期为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者PFS预后不良因素,临床分期为OS预后不良因素,多因素分析发现多基因共存突变是影响EGFR敏感突变晚期NSCLC患者PFS和OS独立预后不良因素。4.两组患者接受EGFR-TKIs靶向治疗后的客观反应率(Objective response rate ORR)显示EGFR多基因共存突变组较EGFR单基因突变组稍高(45%vs31.7%),但无统计学差异(P=0.136)。EGFR单基因突变组的中位PFS要优于EGFR多基因共存突变组(PFS为12个月vs7个月,P=0.001)。EGFR单基因突变组中位OS较EGFR多基因共存突变组延长(26个月vs21个月),但差异无统计学意义(P=0.284)。5.在EGFR多基因共存突变患者中有肿瘤家族史的PFS更短(5个月vs 10个月,P=0.001);EGFR共存突变的基因数量分别为1个、2个、2个以上时,PFS分别为9个月、8个月和5个月,三组之间差异无明显统计学意义(P=0.088)。但随着共存基因数量的增多,PFS时间逐渐缩短。结论:1、EGFR单基因突变和EGFR多基因共存突变的晚期NSCLC患者在性别、年龄、吸烟史、肿瘤家族史、ECOG评分、淋巴结转移、病理类型、EGFR突变类型等方面无显著差异性。2、TP53突变、BIM基因多态性缺失、PIK3CA突变在EGFR多基因共存突变的晚期NSCLC中比较多见。3、接受EGFR-TKIs治疗的EGFR单基因突变患者PFS优于EGFR多基因共存突变患者。EGFR多基因共存突变患者的OS可能较EGFR单基因突变患者缩短。在EGFR多基因共存突变患者中有肿瘤家族史的患者PFS更短。4、多基因共存突变是影响EGFR敏感突变晚期NSCLC患者生存的独立预后不良因素;肿瘤家族史、临床分期是PFS的预后不良因素,临床分期是OS的预后不良因素。