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[目的]通过建立大鼠模型模拟阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome,OSAHS)间歇性低氧(Intermittent Hypoxia, IH)模式,研究不同浓度间歇低氧对大鼠肺组织中炎症因子、炎症细胞及相关损伤、保护因子的影响及相互作用。[方法]1.建立不同浓度间歇低氧大鼠动物模型,成年雄性Wistar大鼠200-220g,共30只,随机分为5组,每组6只,为对照组(常氧下自然暴露,NC)、5%氧浓度组、7.5%氧浓度组、10%氧浓度组、12.5%氧浓度组(IH-1、IH-2、IH-3、IH-4),每天低氧暴露时间为9Am-5Pm,暴露12周。腹腔麻醉大鼠,取支气管肺泡灌洗液,放血处死后取肺组织待用。2.用ELISA法检测肺组织中肿瘤坏死因-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β (IL-1β)表达水平。3.检测各组肺泡灌洗液中白细胞、多核细胞、单核细胞计数。4.肺组织做病理切片,观察不同浓度IH下肺组织的病理改变。5.用Western Blot法检测肺组织中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧化酶-2(COX-2)、血红素氧合酶(HO-1)和核因子E2相关因子2(Nrf2)蛋白表达水平。[结果]1..IH对大鼠肺组织中炎症因子的影响：(1)同NC组比较,随着氧浓度的降低各IH组肺组织中TNF-a的水平呈上升趋势。组间比较有明显差异(F=72.611,P=0.000),除IH-4与NC组,余各组两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)同NC组比较,随着氧浓度的降低各IH组肺组织中IL-6的水平呈上升趋势。组间比较有明显差异(F=18.019, P=0.000), IH-1、IH-2与NC组比较差异有统计学意义(P<0.05),IH-1与IH-4组比较差异有统计学意义(P<0.01),余两两比较无显著性差异。(3)与NC组比较,氧浓度逐渐降低,IH组肺组织中IL-1 β表达水平逐渐上升。组间比较有明显差异(F=16.30, P=0.000), IH-1、IH-2、IH-3与NC组比较差异有统计学意义(P<0.05),IH-1与IH-4组比较差异有统计学意义(P<0.01),余两两比较无显著性差异。2.IH对各组支气管肺泡灌洗液细胞数的影响：(1)与NC组相比,氧浓度逐渐降低,IH组支气管肺泡灌洗液中白细胞计数逐渐上升。组间比较有明显差异(F=74.82,P=0.000),除IH-2与IH-3组、IH-1与IH-2组,余两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)各IH组支气管肺泡灌洗液中多核细胞计数均高于NC组。组间比较有明显差异(F=8.282, P=0.000), IH-1、IH-2、IH-3与NC组比较差异有统计学意义(P<0.05),其余组间无显著性差异。(3)与NC组比较,氧浓度逐渐降低,各IH组支气管肺泡灌洗液中单核细胞计数出现逐渐升高的趋势。组间比较有明显差异(F=61.517,P=0.000),除IH-1与IH-2组,余两两比较差异具均有统计学意义(P<0.05)。3.肺组织病理切片显示：肺炎症损伤病理改变程度随着氧浓度的降低而加重,IH-1、IH-2组肺组织除炎症细胞浸润外还伴有肺组织纤维化形成。4.IH对大鼠肺组织内其余指标的影响：(1)与NC组比较,氧浓度逐渐降低,各IH组肺组织中iNOS蛋白表达水平出现逐渐升高的趋势。组间比较有明显差异(F=149.01,P=0.000),除IH-4与NC,余两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)各IH组肺组织中COX-2蛋白表达水平均高于NC组,IH-2组COX-2蛋白表达量最高。组间比较有明显差异(F=79.30,P=0.000),除IH-4与NC、IH-1与IH-3、IH-1与IH-2,余两两比较差异均有统计学意义(P小于0.01)。(3) IH-1、IH-2、IH-3组肺组织中HO-1蛋白相对表达量高于NC组,IH-3组HO-1蛋白表达量最高。组间比较有明显差异(F=9.62, P=0.000), IH-1、IH-2、IH-3与NC组比较差异有统计学意义(P<0.01), IH-1、IH-2、IH-3与IH-4组比较差异有统计学意义(P<0.01),其余组问无显著性差异。(4)各IH组肺组织胞浆中Nrf2蛋白表达水平同NC组比较无明显改变,组间比较无明显差异(F=0.892,P=0.503)。(5)各IH组肺组织细胞核中Nrf2蛋白表达水平均高于NC组,当氧浓度降低到7.5%时Nrf2蛋白表达水平达高峰。组间比较有明显差异(F=28.93,P=0.000),IH-1、IH-2与NC组比较差异有统计学意义(P<0.05),IH-1、IH-2与IH-4组比较差异有统计学意义(P<0.05),其余组间无显著性差异。[结论]1.IH可以引起肺组织中炎症因子、肺泡灌洗液中炎症细胞计数增加,导致肺组织内炎症反应,从而引起肺组织内发生炎症损伤。2.IH引起的肺组织炎症反应有一定的IH氧浓度依赖性。3.在IH情况下机体能够产生一系列炎症介质导致肺组织损伤，同时机体对缺氧产生一定的耐受性,也有可能机体启动保护性机制,防止损伤的无休止扩大。本实验发现iNOS、COX-2、HO-1和细胞核内Nrf2都参与了IH的病理生理过程。