论文部分内容阅读
背景:糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种以长期血糖升高为特征的慢性代谢性疾病,已经严重影响人们的生活质量和健康。在糖尿病的慢性微血管并发症中,糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)占据重要地位,已成为我国终末期肾病的主要危险因素,也是肾脏替代治疗患者的主要来源。糖尿病肾病发生、发展的过程尚未完全明确,目前研究发现,其发病机制主要包含炎症反应、氧化应激作用、肾脏血流动力学改变、代谢异常以及遗传因素等多方面。当前临床上诊断糖尿病肾病的标记物主要为肾小球滤过率、尿微量白蛋白排泄率、肌酐、尿素氮、血清胱抑素C等,这些指标虽然可以有效的评估肾脏的功能,但是都仅表示肾脏功能晚期的变化,并不能反映肾脏早期的结构改变。许多研究发现,在糖尿病肾病的发生发展中,伴随着淋巴管的生成增加,并且能够减轻肾脏炎症反应及纤维化程度。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)属于血小板源性生长因子家族,在调节血管生成和淋巴管生成中起着重要作用。趋化因子12(Chemokine ligand-12,CXCL-12)又称基质细胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor-1,SDF-1),是一种小分子的细胞因子,有研究表明,CXCL-12与其受体CXCR-4结合对淋巴细胞有强烈的趋化作用,且CXCL-12/CXCR-4信号轴是独立于VEGF-C/D信号轴外促进淋巴管生成的途径,阻断VEGF-VEGFR-3途径对CXCL-12诱导的淋巴管生成活性没有明显影响。因此我们提出猜想,淋巴管生成因子能否作为早期诊断糖尿病肾病的标记物,并且通过抑制或者促进淋巴管的生成对糖尿病肾病的治疗有无作用。在这项研究中,我们观察了血清VEGF-C、VEGF-D及CXCL-12水平在不同分期糖尿病肾病患者中的表达趋势及与临床指标之间的相关性,为糖尿病肾病的早期诊断提供新的思路。研究对象及方法:采用前瞻性观察性研究方法,选取90例2型糖尿病患者,按照尿微量白蛋白水平分为正常白蛋白尿组A组30例[尿微量白蛋白(UmAlb<30 mg/24h)]、微量白蛋白尿组B组30例(UmAlb30-300mg/24h)及大量白蛋白尿组C组30例(UmAlb≥300mg/24h),同期选择30例本院健康体检者作为对照组D组。收集各组患者一般资料,取所有受试者清晨空腹外周静脉血,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)分别检测各组患者血清中VEGF-C、VEGF-D和CXCL-12水平。各观察指标之间相关性采用Pearson相关性分析;绘制受试者工作曲线(ROC),分析血清中VEGF-C、VEGF-D及CXCL-12水平对2型糖尿病肾病的早期诊断和评估严重程度的价值。结果:1、与健康对照组相比,2型糖尿病肾病各组血清中VEGF-C、VEGF-D及CXCL-12水平明显升高,且C组>B组>A组,P<0.05;2、相关性分析示,血清中VEGF-C、VEGF-D及CXCL-12水平与血肌酐、尿微量白蛋白呈正相关,与估算的肾小球滤过率呈负相关,P<0.05;3、ROC曲线分析示,血清中VEGF-C水平评估正常蛋白尿组、微量白蛋白尿组及大量白蛋白尿组的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.668(95%CI:0.531-0.805)、0.799(95%CI:0.678-0.920)、0.850(95%CI:0.756-0.944),当截断值为152.40、196.05、214.60pg/ml时,敏感度分别为93.3%、96.7%、100.0%,特异度分别为40.0%、50.0%、56.7%。且血清中VEGF-D和CXCL-12水平评估正常蛋白尿组、微量白蛋白尿组及大量白蛋白尿组的ROC曲线下面积均较VEGF-C大。结论:1、随着糖尿病肾病病变加重,血清中VEGF-C、VEGF-D及CXCL-12表达水平升高显著,表明淋巴管生成可能介导糖尿病肾脏病的进展,与糖尿病肾病肾脏损伤有关。2、血清中VEGF-C、VEGF-D及CXCL-12水平与血肌酐、尿微量白蛋白呈正相关,与估算的肾小球滤过率呈负相关。3、血清中VEGF-C、VEGF-D及CXCL-12表达水平对早期诊断糖尿病肾具有一定的价值,至少可以用来预测疾病的进展程度。