NIR&pH双响应型金属有机框架复合纳米材料(PCN@PDA)的构建及其在肿瘤诊疗中的应用研究

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癌症已经逐渐成为人类生命健康的首要影响因素,由于其具有可无限增殖与容易发生病灶转移等特征已经剥夺了大量的生命。传统的肿瘤治疗手段主要包括化疗、放疗与手术治疗,但是传统的肿瘤治疗方式存在着不能有效杀死杀伤肿瘤,存在毒副作用较大、治疗效果差、并对患者的正常生活造成严重影响等问题。因此,近年来大量的学者开始将纳米粒子应用到肿瘤治疗领域中,通过纳米粒子在抗肿瘤过程中的应用可以有效的降低毒副作用,并且可以防止肿瘤的转移与复发。纳米粒子因其结构的多样性,可以实现:1,靶向性分子的引入,将化疗药物富集于病变部位,减少化疗药物的用量;2,通过纳米粒子的光热、磁热性能,将外部能量转变为热量,利用肿瘤细胞的温敏性有效的杀伤肿瘤细胞;3,通过在纳米粒子中光敏性分子的引入,使其可以在近红外光的照射下产生活性氧自由基,从而对细胞产生杀伤作用等。与此同时,纳米粒子在肿瘤诊断中也发挥着关键的作用,其可以实现磁共振成像、光声成像、超声成像和荧光成像等成像方式,达到引导肿瘤治疗的作用。因此纳米粒子在抗肿瘤的应用中解决了传统治疗方式毒副作用大的问题,满足了肿瘤在成像技术的介导下实现精准治疗的要求,构建了诊疗一体化的治疗平台。与传统的纳米材料相比较,金属有机框架复合材料由于具有大的比表面积、多孔性和易于修饰的结构引起了广泛的关注,已经在气体选择性吸附与催化等方面进行了大量的基础研究,近年来发现其在生物医学领域有着广阔的应用前景,例如:其具有适于包封药物的大孔径特征,体现出了较高的装载率;金属与配体间相对不稳定的配位键使其具有生物可降解性;并且运用一些技术可以对其进行修饰使其携带多种功能性基团等性能。众多纳米载药体系中,智能化的可控释药是纳米载体能否发挥作用的关键,多数纳米载体因其药物释放过快或太慢不能有效地发挥其作用,因此响应性纳米载体的构建成功的解决了这个问题。在响应性纳米载体的释药过程中,pH与温度是常被用来作为响应的两种信号分子,特别是在抗肿瘤的应用中,由于肿瘤偏酸的生存环境,利用纳米粒子其较低pH下的不稳定性,使药物分子释放出来,另外由于肿瘤细胞的温度敏感性,温度作为一种信号也常被设计成响应性信号分子,利用纳米载体在不同温度下结构的变化将药物释放出来,因此响应性纳米粒子的构建能够有效的提高药物的效率,更有效的杀伤肿瘤细胞。本文旨在构建一种磁共振成像介导下的化疗、光热治疗与光动力治疗联合作用的纳米载体,其可以实现pH响应和温度双响应的智能载药体系,利用阿霉素作为目标药物,研究了其在磁共振导向下的肿瘤杀伤情况,探究其抗肿瘤作用。研究内容:1,首先通过溶剂热法将得到PCN-600纳米粒子,然后通过表面修饰将多巴胺包裹在纳米粒子的表面,得到PCN@PDA纳米粒子,多巴胺可以提高其对近红外光的吸收而使PCN@PDA纳米粒子具有良好的光热作用,使其能够用于肿瘤光热治疗。其次,利用金属有机框架材料中配体的光敏性,使其在近红外光的照射下能够有效的产生单线态氧,达到光热治疗与光动力作用协同的双重抗肿瘤治疗作用。2,通过对金属有机框架材料介孔结构的充分利用,我们将目标药物阿霉素进行装载,发现其具有80%的装载量,并且由于表面多巴胺的包覆可以实现pH和温度的协同双响应,从而使阿霉素能够有效的在肿瘤微环境中释放,达到可控性化疗的作用。3,在细胞和动物水平对材料的抗肿瘤及成像能力进行评估,首先我们对材料的生物安全性进行测定,随后在细胞层面测定细胞的摄取与特异性杀伤作用,对材料与细胞的作用机理进行研究,最后在动物层面对材料抗肿瘤作用进行评定,并对成像能力进行探究,进一步的探究材料是否能够在有效的杀死肿瘤细胞的基础上对小鼠的其它组织没有明显影响。
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