多聚谷氨酰胺疾病是一类重要的神经退行性疾病，它主要是由蛋白质中多聚谷氨酰胺(Polyglutamine，PolyQ)的异常延伸引起的。其中PolyQ延伸的Huntingtin(Htt)是亨廷顿舞蹈症(Huntingtons Disease，HD)的关键致病蛋白。PolyQ延伸的Htt很容易发生积聚并在细胞内形成不可溶的积聚物，从而产生细胞毒性。为了维持蛋白质稳态和细胞的正常功能，分子伴侣HSP90等蛋白质质量控制系统的组分参与到Htt蛋白的调控之中。但是Htt蛋白的质量控制的分子机制还不完全清楚。　　我们利用分子生物学、细胞生物学和生物化学的技术方法研究了Htt蛋白的调控机制。我们发现，去泛素化酶USP19可以调控Htt的泛素化水平，从而上调Htt蛋白的量，进而促进PolyQ延伸的Htt积聚物的形成。USP19的N-端含有两个CS(CHORD and Sgtl)结构域，我们发现CS结构域介导了USP19与HSP90的相互作用。通过同源序列比对，我们找到了CS结构域中参与相互作用的可能位点，并对关键氨基酸残基进行了突变。突变分析结果证实了USP19与HSP90间特异的相互作用。进一步研究发现，USP19对Htt的调控作用依赖于其与HSP90的特异相互作用。　　由于Htt是HSP90的潜在客户蛋白，我们研究了HSP90对Htt的识别机制。我们首次发现HSP90可以结合Htt的N-端片段，并且Htt的N-端17个氨基酸残基的区域可能介导了其与HSP90的相互作用。同时，Htt的N-端可以形成一个两亲α-螺旋，推测其疏水侧是HSP90结合的关键位点。另外，HSP90与Htt的相互作用需要其中间结构域和C-端结构域共同参与，而C-端结构域的二聚化有利于它们之间的相互作用。进一步的研究表明，HSP90与Htt的相互作用对于USP19调控Htt是至关重要的。　　基于上述研究结果，我们提出了USP19和HSP90共同参与的Htt质量控制和命运决定的模型。HSP90首先识别客户蛋白Htt，然后招募USP19对Htt的泛素化水平进行调控，从而决定Htt的稳定或降解，并借此清除异常的蛋白质。如果PolyQ异常延伸的Htt未能被及时清除，就会在细胞内大量积累，形成不可溶的积聚物，最终导致HD的发生。本研究揭示了USP19通过HSP90参与调控Htt的分子机制，这将有助于深入了解PolyQ蛋白的质量控制和命运决定，同时也将为相关神经退行性疾病的治疗提供理论依据。