背景及目的：急性间歇性卟啉病（Acute Intermittent Porphyria，AIP）是一种常染色体显性遗传病，是由于亚铁血红素生物合成过程中编码羟甲基胆素合成酶的基因（hydroxymethylbilane synthase，HMBS，EC4.3.1.8）变异致酶活性下降引起的。体内卟啉前体δ-氨基-ly-酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）和胆色素原（porphobilinogen，PBG）会大量积累，导致尿液中ALA和PBG的水平升高。在月经来潮、药物、压力等诱因下出现腹痛、神经系统和心血管等相关症状，急性期甚至可以引起呼吸肌麻痹而致死。迄今为止，一共发现了HMBS基因的300多个突变类型，包括错义、无义、插入、重复、缺失等。对存在突变的HMBS基因产物进行酶活性检测，发现部分突变后HMBS的酶活性明显下降。到目前为止，国外已有大量关于AIP家系基因突变的报道，然而在国内，关于该病分子机理方面的研究报道仅有1例，却未找到相应突变位点。本研究通过对一例急性间歇性卟啉病患者及其家系进行临床及分子生物学研究，以期了解该家系HMBS基因的突变位点，为家系中携带突变基因的潜在发病者提供预防建议。方法：患者为28岁女性，汉族人，以“腹痛6天，突发肢体抽搐伴意识障碍7小时”为主诉，于2010年7月17日入大连医科大学附属第一医院，查尿色略加深，在阳光下曝晒10h后，尿液可迅速变为红色，尿PBG（-），尿胆红素（+），尿胆原（±）。其大姑母26岁时出现与月经、怀孕相关的腹痛，查PBG（+），诊断为AIP，诱因为月经来潮，为先证者。其父亲40岁时因工作压力大出现胃部疼痛，伴尿色变红，但未就诊自行缓解。患者具有典型AIP临床症状，且家族史明确，AIP诊断明确。采集患者家系中父亲、母亲、2个姑母、1个叔叔、2个表弟和1个堂妹的外周血，提取基因组DNA，共设计9对引物，通过聚合酶链式反应（PCR）技术扩增HMBS基因的15个外显子序列，测序后通过Mega5.0软件对外显子碱基序列和氨基酸序列进行比对分析，筛查突变位点。结果：患者及其父亲、小姑母的儿子、先证者均于Exon10发现R173W（517C＞T）突变，编码氨基酸由精氨酸变成了色氨酸；先证者同时于Exon15发现突变H305N（1070C＞A），编码氨基酸由组氨酸变成天冬酰胺；患者母亲于Exon15发现突变R321L（1119G＞T、1120T＞A），编码氨基酸由精氨酸变成亮氨酸。所有研究对象均于Exon1非编码区发现突变93C＞T；患者父亲同时发现突变6delA，因两种突变均位于非编码区，不表达蛋白质，为无义突变。患者小姑母及其儿子、叔叔及其女儿均于Exon3发现突变223C＞T，但编码氨基酸不变，仍为精氨酸，为无义突变。患者的父亲、小姑母均于Exon10发现突变763G＞T，但编码氨基酸不变，仍为缬氨酸，为无义突变。结论：1．患者HMBS基因Exon10发现517位碱基由C突变成T（517C＞T），使得173位氨基酸由精氨酸变成了色氨酸（R173W），为杂合突变，该突变遗传自其父亲；同时先证者及其儿子亦发现了此突变。2．R173W突变既往曾在多个国家的家系中报道过，而在我国尚属首例报道。与其他突变相比，此突变更能影响HMBS的活性，导致AIP急性发病期的临床症状更加严重，且外显率高。先证者的儿子目前尚未发病，但携带此突变基因，应避免各种诱发因素，预防AIP急性发作。3．先证者同时于Exon15发现突变H305N（1070C＞A），编码氨基酸由组氨酸变成天冬酰胺，属于复合杂合突变，为新发突变。4．对于具有典型临床表现的AIP患者，尿PBG阴性亦不能除AIP，基因诊断较尿PBG的检测更加具有诊断价值。