早期发育阶段癫痫发作的高发性表明发作与癫痫的发生可能与大脑发育密切相关。发育过程中很多危险因素,如免疫刺激,可以影响大脑的发育,提示免疫激活可能是导致大脑发育异常继而引发癫痫的一个关键因素。星形胶质细胞参与调节神经元及其环路的发育过程,其异常发育和功能可诱发包括癫痫在内的许多神经系统发育障碍疾病。此外,模式识别受体Toll样受体4(TLR4)在星形胶质细胞中表达,而TLR4激活与癫痫的发生密切相关。但是在发育过程中星形胶质细胞TLR4激活是否通过调控神经元与突触的发育而造成癫痫发作的易感性这一过程及其机制尚不清楚。在此项研究中,我们发现TLR4配体脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)通过激活星形胶质细胞免疫反应,促进发育关键期(出生后第2周)幼年小鼠海马神经元兴奋性突触的发生,从而增加小鼠的癫痫发作易感性。星形胶质细胞TLR4激活通过髓样分化因子88(myeloid differentiation primaryresponseprotein88,MyD88)-依赖性途径上调星形胶质细胞ERK1/2以及phospho-ERK1/2的水平。组成性上调星形胶质细胞ERK1/2的表达可以在不激活TLR4的情况下促进海马神经元上兴奋性突触的发生。特异性敲除星形胶质细胞MyD88或者抑制星形胶质细胞ERK1/2则可以挽救LPS引起的海马神经元兴奋性突触发育异常,并使小鼠的癫痫发作易感性恢复正常。综上所述,我们的研究发现1)发育关键期激活星形胶质细胞可以增加小鼠的癫痫发作易感性;2)星形胶质细胞TLR4-MyD88-ERK信号通路和海马神经元兴奋性突触发生相关;3)激活星形胶质细胞的ERK足以促进海马神经元兴奋性突触发生;4)抑制星形胶质细胞TLR4通路可以使免疫刺激造成的癫痫发作易感现象恢复。