肝纤维化发病率高、危害性大、缺乏有效治疗方法。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）在肝纤维化的发生和发展中起重要作用,而TGF-β是最关键的诱导因子。Sorafenib（中文名称“索拉非尼”）作为第一个口服的多靶点激酶抑制剂,已被美国FDA批准用于多种晚期肿瘤的临床治疗。Sorafenib除了具有良好的抗癌效果之外,还在动物实验上被证明具有拮抗TGF-β信号、EMT和肝纤维化的功能。然而,它本身存在诸多药物不良反应且价格高昂,限制其用于治疗其它疾病上的可行性。我们的研究希望筛选寻找高效、低毒的sorafenib类似物,为未来研发抗纤维化新药物提供理论和实验基础。首先,我们对sorafenib的结构进行改造,发现sorafenib的激酶结合位点被破坏后仍能继续抑制TGF-β信号的作用;随后缩减sorafenib的化学结构,最终发现双苯基脲结构能显著抑制TGF-β信号表达。在FDA批准药物中发现triclocarban含有此药效团结构,进而证明triclocarban能够显著抑制TGF-β信号通路的活性,并具有剂量依懒性。在细胞模型中,我们观察发现triclocarban可以抑制TGF-β1诱导的AML12细胞EMT和凋亡现象。Triclocarban能够显著上调上皮细胞标志物E-cadherin并下调间质细胞标记基因fibronectin,有效降低TGF-β1及EMT转录因子Snail、ZEB1、ZEB2基因的表达。此外,triclocarban抑制LX-2星状细胞活化,显著降低TGF-β1、ColⅠ、ColⅢ、TIMP1等纤维化相关基因的表达。在CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型中,我们探索triclocarban治疗肝纤维化的可行性和有效性。Triclocarban给药能显著降低肝脏脏器系数及抑制血清中ALT和AST的活力。同时,H&E和天狼腥红染色显示triclocarban给药显著减少小鼠肝脏组织的胶原沉积,且α-SMA表达下调。综上,我们通过细胞模型与动物模型研究,证明triclocarban能有效改善小鼠肝纤维化进程,可以作为未来潜在的抗纤维化候选药物。