【摘 要】
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含Src同源2域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）是一种具有去磷酸化功能的蛋白酶,SHP2突变或过分表达与糖尿病,肿瘤等疾病密切相关。当前,基于小分子和SHP2结合位点的不同,SHP2抑制剂主要分为正构抑制剂和变构抑制剂两大类,其中正构抑制剂因选择性差,生物利用度低,透膜性差等因素研究进展缓慢;变构抑制剂发展迅速,TNO155,RLY-1971,JAB3068等进入临床阶段。目前还没有上市的SHP2
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含Src同源2域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）是一种具有去磷酸化功能的蛋白酶,SHP2突变或过分表达与糖尿病,肿瘤等疾病密切相关。当前,基于小分子和SHP2结合位点的不同,SHP2抑制剂主要分为正构抑制剂和变构抑制剂两大类,其中正构抑制剂因选择性差,生物利用度低,透膜性差等因素研究进展缓慢;变构抑制剂发展迅速,TNO155,RLY-1971,JAB3068等进入临床阶段。目前还没有上市的SHP2药物,开发出生物活性好、选择性高、分子骨架新颖的SHP2抑制剂仍然非常迫切。1,2,4-三氮唑并[3,4-b][1,3,4]-噻二唑衍生物具有抗菌抗病毒、抗炎镇痛、抗肿瘤等广泛的药理学活性,普遍应用于医药,食品,化工,农业等领域。为拓展SHP2抑制剂的全新分子骨架,本文在课题组前期工作基础上,利用杂环替代策略,将1,2,4-三氮唑并[3,4-b][1,3,4]-噻二唑结构单元融合到SHP2抑制剂中,设计并合成化合物库1、2和二苯甲酮基席夫碱化合物,共61个目标分子。体外SHP2活性筛选结果表明化合物库1中的代表化合物32(IC50=9.27±1.35μM)在分子水平上具有良好的抑制活性和选择性,细胞水平实验结果表明化合物32在20μM浓度下对人髓性单核细胞白血病细胞（MV-4-11）没有表现出显著的抗增殖活性,分子对接结果表明该化合物与SHP2蛋白残基Ser502,Gln506产生氢键作用,和Leu283产生疏水相互作用。化合物库2的目标分子对SHP2蛋白在分子水平上没有显著的抑制活性,另外二苯甲酮基席夫碱化合物对SHP2蛋白在分子水平上没有显著的抑制活性。课题开展期间正处于新冠疫情爆发时期,为此我们将化合物库1和2的目标分子进行了抗病毒活性测试,部分化合物对SARS-Co V-2 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CLpro)具有抑制作用,其中化合物52(IC50=1.28±0.17μM)表现出良好的抑制活性,分子对接结果表明该化合物与3CLpro蛋白残基Arg188具有π-π堆积作用,与Met165产生疏水相互作用,与Asn142,Glu166产生氢键作用。本课题发现了一些具有抑制SHP2蛋白酶活性的目标分子,为SHP2抑制剂的开发提供了思路;筛选出一些具有抑制SARS-Co V-2 3CLpro蛋白酶活性的化合物,为抗新冠药物的开发,提供了先导化合物。
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