低级别脑胶质瘤预后模型的构建与预后标记物的探寻

来源 :广州医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zhoubin506
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研究背景与目的:低级别胶质瘤(LGGs)患者可以进一步发展为高级别恶性胶质瘤GBM,LGGs的总生存期体现出明显的异质性。目前使用的临床评价指标不足以准确预测预后结果。为了优化LGGs患者的生存风险分层和个性化管理,迫切需要建立准确的胶质瘤风险预测模型和探寻预后标记物。一方面,本研究使用TCGA-LGG(The cancer Genome Atlas,癌症基因组图谱)数据集作为训练队列,中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据集和Rembrandt数据集作为验证队列。对各种癌症标志物的水平进行量化,确定糖酵解是LGGs中主要的总生存期OS相关危险因素。此外,利用各种生物信息学和统计学方法,我们开发了一个有效的糖酵解相关基因预后模型GRS来预测预后。基因组富集分析(GSEA)显示,在我们的模型中,高危胶质瘤与放化疗耐药和生存不良相关。根据所建立的GRS和其他临床特征,建立决策树和列线图,为LGGs的诊断和治疗提供了有效的工具。另外一方面,我们发现新型癌症标记物C1QTNF6在泛肿瘤中高表达,从而我们进一步探索了C1QTNF6与在低级别脑胶质瘤中,与肿瘤微环境、肿瘤耐药,患者预后的关系。本研究的研究结果可进一步为低级别脑胶质瘤患者的危险分层和治疗靶点的提供依据。研究方法1:1.下载 TCGA(The cancer Genome Atlas,癌症基因组图谱)、CGGA(Chinese Glioma Genome Atlas,中国脑胶质瘤基因组图谱计划)和Rembrandt数据库里面的胶质瘤患者信息,并从中刷选出低级别脑胶质瘤患者的信息。2.利用单样本基因集富集分析ssGSEA算法以及分子标签数据库MsigDB的Hallmark gene sets计算每个关于超通路数据集各个患者的量化评分,并且通过WGCNA算法、单因素回归,多因素回归锚定低级别脑胶质瘤患者的危险因素,并且通过Lasso回归建立低级别脑胶质瘤患者的预后模型。3.通过多种生物信息学方法检测GRS的预测效能。4.计算糖酵解基因模型与胶质瘤患者的临床特征的相关性,同时证明GRS也可作为低级别脑胶质瘤患者临床的特征的可靠性。5.计算 High GRS score 组和 low GRS score 组间 GO(Gene Ontology)和 KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集通路。6.评估GRS可作为预测低级别脑胶质瘤患者治疗抵抗的指标,并寻找胶质瘤患者潜在的治疗靶点。7.结合临床的参数和GRS score建立关于胶质瘤患者的决策树和nomogram图研究结果1:1.糖酵解是LGGs中主要的总生存期OS相关危险因素2.构建糖酵解相关基因预后模型GRS3.GRS模型在TCGA-LGG,CGGA,Rembrandt三个数据集里面被确认为胶质瘤患者总生存期OS的危险因素,并且模型的区分效能良好4.GRS评分与胶质瘤患者临床病理特征相关5.高、低GRS评分组间差异表达基因(DEGs)的通路富集分析和可视化6.对于GRS评分高的患者,GRS可作为治疗耐药和潜在治疗的指标7.将糖酵解特征与临床病理特征相结合,以改善风险分层和生存预测。研究方法2:1.下载TCGA的泛肿瘤的RNA-seq、甲基化、DNA拷贝数变异等数据以及临床信信数据,计算C1QTNF6在泛肿瘤中(包含低级别脑胶质瘤)癌与癌旁的表达差异。2.计算C1QTNF6在泛肿瘤的突变类型分布,C1QTNF6表达与自身甲基化、DNA拷贝数变异之间的关系。3.使用单因素回归分析探索C1QTNF6基因与低级别脑胶质瘤患者总生存期OS,无进展间隔PFI,无病间隔期DFI,疾病相关存活DSS的相关性,同时结合C1QTNF6在低级别脑胶质瘤的表达量和其他临床信息,进行单因素和多因素回归分析。4.验证C1QTNF6与免疫检查点,免疫评分的关系,利用富集分析探索C1QTNF6参与的潜在的生物学过程,并且进一步验证其在免疫微环境中的作用。5.利用GDSC2数据库中探索了 C1ATNF6基因表达与抗癌药物敏感性IC50的关系。研究结果2:1.相对于正常组织,C1QTNF6在包括低级别脑胶质瘤LGG在内的泛肿瘤肿瘤组织中高表达。2.C1QTNF6表达量并与自身甲基化率负相关,和DNA拷贝数变异正相关。3.C1QTNF6在泛肿瘤中是一种指示预后不良的标记物,并且在低级别脑胶质瘤中预示着不良结局。4.C1QTNF6与癌症通路的相关性(Hallmark通路集)5.C1QTNF6可作为一种可靠的肿瘤免疫微环境的特征指标6.C1QTNF6是可作为肿瘤的耐药标记物结论:我们的研究的整合了来自不同数据集的队列,构建了一个强效的糖酵解预后模型,可以用来精确的预测LGG患者的生存期和治疗抵抗。同时结合GRS和临床病理特征,我们构建了一个决策树和nomogram图,这提高了我们对低级别胶质瘤患者风险分层和预测生存的能力。另一方面我们发现了 C1QTNF6作为低级别脑胶质瘤可靠的预后标记物,这些都有利于低级别脑胶质瘤患者LGG的风险分层和治疗靶点的挖掘。
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