论文部分内容阅读
目的:采用系统评价和meta分析的方法,评价人用H7N9流感病毒疫苗的免疫效果和安全性,为H7N9禽流感的预防提供循证医学证据。方法:通过计算机全面检索维普期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网、PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane library、Web of science,收集2019年1月30日之前公开发表的人用H7N9禽流感疫苗免疫效果及安全性的研究。两名研究员分别独自按照制定的检索词及检索式进行文献的检索,根据纳入排除标准进行文献筛选,并根据MINORS(Methodological Index for Non-randomized Studies)评价条目对文献进行质量评分。通过系统评价分析受试者接种不同种类疫苗(减毒活疫苗、DNA疫苗、灭活疫苗)后SCR和GMT变化情况。采用Revman5.3和Stata 14.0软件对灭活疫苗的SCR进行meta分析。使用Stata 14.0软件合并灭活疫苗相同剂量组的SCR和评价疫苗的安全性(局部和全身不良症状发生率)。采用I~2值进行异质性检验,Egger,s test分析发表偏倚。结果:(1)最终纳入10篇英文文献,受试者共3153名。通过系统评价分析,所有类型H7N9疫苗接种2剂后血清特异性抗体的几何平均滴度(GMT)及血清转换率(SCR)均较第1剂增高。研究灭活疫苗的6篇纳入meta分析,非佐剂H7N9疫苗接种2剂后,抗体SCR较接种1剂增高(RR(95%CI):15μg:3.39(1.89,6.08)、30μg:2.35(1.25,4.40)、45μg:3.80(1.45,9.99));相同剂量抗体SCR:检测方法为HI时,15μg、30μg和45μg组的SCR(95%CI)分别为10.1(4.0,16.2)、36.9(32.5,61.7)和8.0(3.2,12.8);检测方法为MN时,15μg、30μg和45μg组的SCR分别为12.6(6.6,18.6)、38.8(25.2,53.8)和20.1(14.4,25.7),均不满足疫苗许可标准。佐剂疫苗接种2剂后用HI测得的各剂量组SCR均较接种1剂明显增高,RR分别为:3.75μg:AS03:8.85(3.78,20.72),MF59:22.29(7.84,63.35);7.5μg:AS03:5.09(2.47,10.49),MF59:24.35(3.98,148.98);15μg:AS03:8.10(4.48,14.65),MF59:14.82(6.69,32.82)。各个剂量组合并后抗体的SCR分别为:3.75μg:AS03:89.1(84.8,93.3),MF59:42.0(9.6,74.4);7.5μg:AS03:87.2(75.7,98.6),MF59:50.9(36.7,65.1);15μg:AS03:84.0(76.0,91.0),MF59:52.1(46.4,57.8)。相邻剂量间抗体SCR比较,RR值分别为:AS03佐剂疫苗:7.5μg VS 3.75μg:0.98(0.91,1.05)、15μg VS 7.5μg:1.04(0.92,1.19);MF59佐剂疫苗:7.5μg VS 3.75μg:1.21(0.98,1.49)、15μg VS 7.5μg:0.97(0.80,1.18)。15μg水包油佐剂疫苗中,仅第1剂添加佐剂、仅第2剂添加佐剂及2剂均添加佐剂抗体分析采用HI的SCR(95%CI)分别为49%(20.9,77.2)、23.7%(16.3,31.2)和52.7%(36.2,69.2)。2剂均添加佐剂SCR高于仅1剂使用佐剂(2剂佐剂VS第1剂佐剂:RR=1.19(1.02,1.39);2剂佐剂VS仅第2剂佐剂:RR=2.50(1.92,3.26)。(2)接种疫苗后的局部不良反应以注射部位疼痛、红斑为主,3.75μg、7.5μg、15μg、30μg佐剂疫苗疼痛发生率分别为63%、79%、64%、84%,红斑发生率分别为10%、12%、21%、32%。15μg及≥30μg非佐剂疫苗组疼痛发生率分别为37%和54%,红斑发生率分别为16%和22%。全身不良反应以疲劳、肌肉痛、头痛为主,3.75μg、7.5μg、15μg、30μg佐剂疫苗疲劳发生率分别32%、38%、28%、48%,肌肉痛发生率分别为24%、32%、21%、48%,头痛发生率分别为34%、37%、20%、18%;15μg及≥30μg非佐剂疫苗疲劳发生率分别25%、27%,肌肉痛发生率分别为21%、25%,头痛发生率分别为22%、21%。结论:1.所有的H7N9流感病毒疫苗接种1剂后的SCR值均不能到达CBER和CHMP疫苗许可标准,在加强免疫第2剂后,水包油佐剂(AS03/MF59)疫苗的SCR均达标,非佐剂疫苗仍不能起到有效的保护作用。2.水包油佐剂(AS03/MF59)在低剂量(3.75μg)即可达到疫苗许可标准,佐剂能显著增强H7N9流感病毒疫苗的免疫效果。3.佐剂使用的时间点可以影响疫苗的免疫效果,2剂均使用佐剂抗体的SCR明显高于仅1剂使用佐剂,第1剂使用佐剂的SCR高于第2剂使用佐剂。4.灭活H7N9禽流感病毒疫苗安全性较好,接种后无疫苗相关严重不良事件发生。佐剂疫苗的局部及全身不良事件发生率虽然稍高于非佐剂疫苗,但症状均较轻,且具有自限性。