【摘 要】
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肝癌是世界范围内高发的恶性肿瘤,也是导致癌症相关死亡的第二大诱因,严重威胁人类健康,而肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最主要的原发性肝癌类型。TGF-β在肝癌的发展过程中发挥着双重作用;它虽然在早期抑制癌细胞生长,但随着肿瘤发展被转变为一个促癌因子,促进癌细胞生长、迁移与转移等。TGF-β结合受体后,刺激R-Smad（Smad2/3）与Smad4形成复合物并向
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肝癌是世界范围内高发的恶性肿瘤,也是导致癌症相关死亡的第二大诱因,严重威胁人类健康,而肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最主要的原发性肝癌类型。TGF-β在肝癌的发展过程中发挥着双重作用;它虽然在早期抑制癌细胞生长,但随着肿瘤发展被转变为一个促癌因子,促进癌细胞生长、迁移与转移等。TGF-β结合受体后,刺激R-Smad（Smad2/3）与Smad4形成复合物并向核内聚集,作为转录因子结合DNA并调控靶基因的转录。此外,Smad蛋白介导的转录调控还需要其他转录因子与辅因子（cofactor）的参与,这与细胞类型、胞外信号刺激和不同生理环境条件相关。TEAD4属于TEAD转录因子蛋白家族,是Hippo信号通路的下游最终效应分子,主要通过与转录辅激活因子YAP/TAZ结合而发挥转录调控作用;VGLL4能与YAP/TAZ竞争结合TEAD蛋白发挥作用。有研究表明TEAD和YAP蛋白可以与Smad蛋白形成复合物并调控特定靶基因的表达,然而TEAD蛋白是否能以YAP/TAZ非依赖的方式在TGF-β信号中发挥作用尚不清楚。本论文研究发现:TEAD4蛋白过量表达时显著抑制TGF-β信号,而使用si RNA敲低TEAD4则促进TGF-β信号,及其诱导的靶基因表达和肝癌细胞增殖、迁移与侵袭;机制研究表明,TEAD4抑制Smad2/3蛋白与组蛋白乙酰转移酶p300结合,从而抑制Smad2/3蛋白转录调控活性并减弱TGF-β诱导的靶基因表达;有趣的是,TEAD4对TGF-β信号的抑制作用并不依赖于YAP/TAZ蛋白。另一方面,研究发现TEAD4和VGLL4蛋白能共同抑制TGF-β信号、Smad2/3蛋白的转录活性、靶基因表达,以及肝癌细胞迁移和侵袭。上述结果初步揭示了TEAD4和VGLL4蛋白抑制TGF-β信号的作用和分子机制,及其对肝癌细胞功能的影响。
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