【摘 要】
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聚多肽材料具有良好的生物相容性、生物降解性和功能性,被广泛地用于纳米药物载体的构建。但是,当前临床使用的聚多肽纳米载体仍然存在着载药效率低、粒径较大、肿瘤选择性差以及药物在到达肿瘤后释放缓慢等缺点。为此,本论文设计构建了小尺寸和可逆交联的聚多肽胶束用于化疗药物(阿霉素和吉西他滨)的高效包载和靶向递送,并详细研究了这些聚多肽纳米胶束药物的体内和体外抗肿瘤活性。第一章,我们介绍了纳米药物在在肿瘤治疗中
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聚多肽材料具有良好的生物相容性、生物降解性和功能性,被广泛地用于纳米药物载体的构建。但是,当前临床使用的聚多肽纳米载体仍然存在着载药效率低、粒径较大、肿瘤选择性差以及药物在到达肿瘤后释放缓慢等缺点。为此,本论文设计构建了小尺寸和可逆交联的聚多肽胶束用于化疗药物(阿霉素和吉西他滨)的高效包载和靶向递送,并详细研究了这些聚多肽纳米胶束药物的体内和体外抗肿瘤活性。第一章,我们介绍了纳米药物在在肿瘤治疗中的现状与挑战。第二章,我们设计制备了 cRGD短肽修饰、小尺寸和可逆交联的聚酪氨酸胶束(cRGD-rPTM)用于抗肿瘤药物阿霉素(Dox)的高效包载和靶向递送。该胶束是由聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸(PEG-b-PTyr-LA)自组装制备得到的。研究发现cRGD-rPTM可以高效地包载阿霉素,载药量高达18.5 wt.%,载药后粒径较小(45nm)。该载药胶束在生理条件下稳定,而在细胞内的还原环境中能快速释放包载的药物。相比于非靶向的载药胶束(rPTM-Dox)和商品化的阿霉素脂质体里葆多(LP-Dox),cRGD-rPTM-Dox能更有效地抑制αvβ3过表达的MDA-MB-231乳腺癌细胞的生长,其半致死浓度(IC50)为1.5μg/mL。另外,交联的载药胶束相比于不交联的载药胶束具有更长的半衰期。体内治疗实验显示cRGD-rPTM-Dox在6 mg Dox/kg的剂量下能有效地抑制MDA-MB-231皮下瘤的生长,而且不会引起明显的与自由Dox和LP-Dox相关的心脏毒性和手足综合症。第三章,我们设计制备了 A6修饰的、小尺寸和可逆交联的聚酪氨酸胶束(A6-rPTM)用于憎水的磷酸化吉西他滨(PGEM)的高效包载和CD44靶向递送。A6是由八个L型氨基酸(Ac-kPSSPPEE-NH2)构成的短肽,能与肿瘤细胞表面的CD44结合,从而抑制肿瘤细胞的迁移,侵袭和转移。结果显示A6-rPTM能高效地包载PGEM,其载药量可高达33.6 wt.%,这远远高于其它吉西他滨纳米药物的载药量。同时,包载PGEM的A6-rPTM(A6-rPTM-PGEM)有较小的粒径(约为50 nm)和较窄的粒径分布(PDI<0.1)。细胞流式和共聚焦显微镜观察显示A6-rPTM-PGEM比rPTM-PGEM能更容易地内吞进入CD44高表达的A549肺癌细胞。MTT实验显示A6-rPTM-PGEM能有效地杀死A549肺癌细胞,其IC50为28.6 μg/mL,这远远低于PGEM自由药(137.1 μg/mL)。与自由GEM很难进入核苷转运蛋白缺失的A549细胞相反,A6-rPTM-PGEM能有效抑制这类细胞的生长,其IC50约为41.5μg/mL。因此,该小尺寸、可逆交联的A6-rPTM-PGEM纳米药物不仅能增强GEM的药效,同时还拓宽了其适应的病症,在肺癌的靶向化疗中极具潜力。第四章,总结了全文,并提出了展望。
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