研究背景抗病毒治疗作为一种有效的艾滋病预防干预手段,可以显著降低HIV感染者死亡和HIV传播。随着我国HIV检测的扩大和抗病毒治疗的全面开展,HIV耐药在治疗和未治疗患者中逐渐升高,成为影响抗病毒治疗效果的重要因素之一。四川省凉山州是通往云南和东南亚的重要通道,也是我国西部重要的贩毒通道。当地因注射吸毒引发了艾滋病流行,并通过性途径传播和扩散,近年来四川凉山州监测结果显示了当地严峻的艾滋病流行形势。凉山州有一定外出务工人员,流动人口已成为影响凉山州HIV疫情的重要因素之一,但凉山州HIV新报告感染者的地区传播来源尚不明确。凉山州未治疗人群的耐药率已处于中等流行水平,同时抗病毒治疗病毒抑制失败和停药患者的比例都较高,但耐药流行水平情况尚需要进一步调查研究。分子流行病学新技术方法的发展及应用,可以帮助更好地理解HIV流行情况并指导防控。通过现场流行病学数据和基因序列数据整合,利用这些新技术方法中的分子传播网络和贝叶斯遗传系统动力学分析,可以刻画HIV传播情况,并分析计算社区抗病毒治疗降低HIV传播效果和HIV感染者二代传播情况。研究目的1.了解四川省凉山地区2018-2019年HIV新报告感染者的地区传播来源及其影响因素。2.系统了解四川省凉山地区HIV新报告感染者、抗病毒治疗病毒抑制失败患者和停药患者的耐药情况及其影响因素。3.通过四川省凉山地区HIV感染者分子传播网络调查研究来了解社区抗病毒治疗降低HIV传播效果和HIV感染者二代传播情况。研究方法1.第一部分:采用横断面调查,对凉山地区2018-2019年新报告HIV感染者进行调查和采集血样,并进行核酸提取和pol基因区扩增和测序。对新报告HIV感染者序列进行贝叶斯遗传系统进化分析,构建MCC(Maximum clade credibility)进化树,以分析判断其地区传播来源。并通过logistic回归分析其来源于凉山州以外地区的影响因素。2.第二部分:采用横断面调查,对凉山地区2014-2019年新报告HIV感染者、2018年抗病毒治疗病毒抑制失败(病毒载量≥50拷贝/毫升)患者和2018年抗病毒治疗停药患者进行调查和采集血样,并进行核酸提取和pol基因区扩增和测序。通过斯坦福大学耐药数据库判定基因型耐药情况,采用logistic回归对其耐药的影响因素进行分析。3.第三部分:对凉山地区2014-2019年新报告HIV感染者进行分子传播网络分析,鉴定活跃传播簇和耐药传播簇,并分析分子传播网络的影响因素。对2014-2019年新报告HIV感染者、2018年抗病毒治疗病毒抑制失败患者和2018年抗病毒治疗停药患者进行分子传播网络分析,分析抗病毒治疗降低二代传播情况。利用贝叶斯遗传系统动力学分析,计算HIV感染者的基本再生数,以分析HIV流行变化情况。研究结果第一部分:凉山地区2018-2019年HIV新报告感染者1325人中,HIV亚型主要以 CRF 07_BC为主,占94.9%(1257/1325),其次为 CRF 08_BC和CRF 01_AE,分别占2.0%(27/1325)和1.7%(22/1325)。传播来源于凉山州以外地区的HIV感染者32例(2.4%)。来源于凉山州以外地区主要包括华东地区9例(28.1%)、华北地区9例(28.1%)和华南地区5例(15.6%),另外各有3例(9.4%)HIV感染者分别来自四川省(凉山州除外)、西南地区(四川省除外)和西北地区,未发现有HIV感染者传播来源于华中地区和东北地区。多因素logistic回归分析结果显示,与传播来源于凉山州以外地区存在显著性关联的因素有年龄为18～29周岁(AOR=9.53,95%CI:1.09～83.27);文化程度为高中及以上(AOR=7.01,95%CI:1.81～27.1);地区为西昌市(AOR=3.41,95%CI:1.06～20.32);HIV 亚型为 CRF 08_BC(AOR=8.45,95%CI:2.45～29.06)和 CRF 01_AE(AOR=5.74,95%CI:1.62～20.32)。第二部分:凉山地区2014-2019年HIV新报告感染者的耐药率为9.1%(225/2470)。耐药率由2014年的7.2%上升至2019年的10.8%,耐药率随时间呈上升趋势(P=0.049)。多因素logistic回归模型分析结果显示,与耐药显著性关联的因素有注射吸毒(AOR=1.55,95%CI:1.14～2.10)、HIV亚型为CRF08_BC(AOR=5.51,95%CI:3.00～10.13)、西昌市(AOR=2.55,95%CI:1.59～4.09)、美姑县(AOR=2.04,95%CI:1.28～3.24)以及 HIV 确证年份为 2018-2019 年(AOR=1.87,95%CI:1.08～3.25)。抗病毒治疗病毒抑制失败患者的耐药率为37.5%(374/997)。多因素logistic回归模型分析结果显示,与耐药存在显著性关联的因素有治疗前CD4计数<200个/微升(AOR=2.45,95%CI:1.69～3.54)和治疗时间大于 72 个月(AOR=2.28,95%CI:1.62～3.20)。在256例抗病毒治疗停药患者中,有140例(54.7%)患者的病毒载量≥1000拷贝/毫升。病毒载量≥1000拷贝/毫升的比例随着停药时间的延长而增大(P=0.001)。206例获得pol基因区序列的停药患者的耐药率为16.0%(33/206)。多因素logistic回归模型分析结果显示,与耐药显著性关联的因素有未婚(AOR=2.95,95%CI:1.16～7.52)、停药时间<24 个月(AOR=3.33,95%CI:1.43～7.69)和地区为昭觉县(AOR=3.13,95%CI:1.31～7.50)。发生过无保护性行为(安全套使用频率为有时使用和从不使用)的有188人(73.4%,188/256)。第三部分:2470例2014-2019年HIV新报告感染者的分子传播网络中,采用1.0%基因距离阈值,入网率为31.1%(768/2470)。凉山州内跨县(市)的传播簇占55.4%(46/83),包含不同感染途径人群的传播簇占71.0%(59/83)。2019年共有活跃传播簇7个,耐药相关传播簇6个。多因素logistic回归模型分析结果显示与入网显著性关联的影响因素有男性(AOR=1.22,95%CI:1.02～1.45)、文化程度为文盲(AOR=2.13,95%CI:1.06～4.27)、小学和初中学历(A OR=2.42,95%CI:1.20～4.88)和无 HIV 耐药(AOR=1.88,95%CI:1.33～2.59)。以2018年年底为本底,本底包括2014-2018年新报告HIV感染者、2018年抗病毒治疗病毒抑制失败(病毒载量≥50拷贝/毫升)患者和2018年抗病毒治疗停药患者,分析本底与2019年HIV新报告感染者的分子网络连接情况。在调整了社会人口学特征后,抗病毒治疗降低HIV传播效果为42%(95%CI:2～66%),在接受抗病毒治疗且病毒载量<1000拷贝/毫升降低HIV传播的效果为52%(95%CI:12～74%);停药、失访或不详的HIV感染者和在治且病毒载量≥1000拷贝/毫升与未治疗的分子网络连接情况无显著性统计学差异。凉山地区 2014-2019 年的 2320 例 CRF 07_BC、60 例 CRF 08_BC、44 例 CRF 01_AE、18例0708、12例01BC和10例BC亚型的基本再生数R0分别为2.17、1.83、1.81、1.56、2.10 和 1.21。CRF07_BC 亚型中异性传播人群 R0=2.01,注射吸毒人群R0=1.96;CRF 08_BC亚型中异性传播人群R0=1.80,注射吸毒人群R0=1.25;CRF 01_AE亚型中异性传播人群R0=1.72。结论1、凉山地区2018-2019年HIV新报告感染者传播来源主要为凉山州内部(97.6%),而来源于凉山州以外地区的HIV感染者只占2.4%。传播来源为凉山州以外地区的HIV感染者中主要来源地区为华北、华东和华南经济较为发达的地区。18～29岁年龄组、高中及以上文化程度、CRF01_AE、CRF08_BC和西昌市的HIV新报告感染者中来源于凉山州以外地区的比例较高。2、凉山地区HIV新报告感染者耐药率处于中等流行水平,并且呈逐年升高趋势,抗病毒治疗病毒抑制失败患者和抗病毒治疗停药患者的耐药率均较高。抗病毒治疗停药患者的病毒载量高和有一定比例的高危行为,存在HIV传播的高风险。3、分子传播网络分析结果揭示凉山地区不同县(市)和不同人群之间的HIV传播,并且存在快速增长的活跃传播簇及耐药相关的传播簇。凉山地区社区抗病毒治疗可以降低42%的HIV二代传播,抗病毒治疗且病毒载量<1000拷贝/毫升可以降低52%的二代传播,停药、失访或不详的HIV感染者和在治且病毒载量≥1000拷贝/毫升与未治疗HIV感染者的传播风险无显著性差异。凉山地区 2014-2019 年的 2320 例 CRF 07_BC、60 例 CRF 08_BC 和 44 例 CRF 01_AE的基本再生数R0分别为2.17、1.83和1.81,并且在CRF 07_BC和CRF 08 BC亚型中异性传播人群R0均大于注射吸毒人群R0。