【摘 要】
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背景:多形性胶质母细胞瘤是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤,占胶质瘤的50%左右。具有肿瘤异质性高、侵袭性高等特点,患者预后差,复发率高,中位生存期短。现有的针对胶质瘤的分子靶向药物的临床效果有限,对其新的分子机制研究有助于探索新的分子治疗靶点。研究表明YANK2在胶质瘤中表达水平高,且与患者预后相关。但是YANK2在胶质瘤中的具体作用及其机制尚不清晰。目的:本研究旨在探索YANK2在胶质瘤中的具
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背景:多形性胶质母细胞瘤是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤,占胶质瘤的50%左右。具有肿瘤异质性高、侵袭性高等特点,患者预后差,复发率高,中位生存期短。现有的针对胶质瘤的分子靶向药物的临床效果有限,对其新的分子机制研究有助于探索新的分子治疗靶点。研究表明YANK2在胶质瘤中表达水平高,且与患者预后相关。但是YANK2在胶质瘤中的具体作用及其机制尚不清晰。目的:本研究旨在探索YANK2在胶质瘤中的具体生物学作用以及相关分子机制。方法:1.通过生物信息学分析研究YANK2在胶质瘤中的表达水平、生存分析、潜在的相关性分子。2.在JB6 Cl41细胞中过表达YANK2利用锚定非依赖性细胞生长实验研究其是否具有促进正常表皮细胞恶性转化的作用。3.在U87MG、Hs683细胞中敲低YANK2,在U118MG、H4、GL261细胞中过表达YANK2,用MTT实验、平板克隆、锚定非依赖性细胞生长实验研究其对胶质瘤细胞体外增殖、克隆形成能力的影响;用Western Blot检测上述细胞系中相关信号通路分子的水平,如AKT、c-Met、TOPK等,探究YANK2在胶质瘤中发挥促肿瘤作用的分子机制。4.在GL261Luciferase细胞中过表达YANK2,并将其注射进小鼠颅内,利用脑原位模型及小动物活体成像技术研究其在体内对胶质瘤肿瘤生长的影响以及对成瘤小鼠生存期的影响。5.敲低Fyn,用Western Blot检测YANK2的表达。通过内、外源性免疫共沉淀实验检测Fyn和YNAK2是否具有相互作用。通过体外激酶实验检测Fyn是否能在体外磷酸化YANK2。结果:1.YANK2在胶质瘤中表达水平高于正常组织,且与患者生存期负相关。2.过表达YANK2后的JB6 Cl41细胞的锚定非依赖生长能力强,形成的克隆大。3.沉默YANK2的胶质瘤细胞的增殖速度变慢、形成的克隆变小;而过表达YANK2的胶质瘤细胞的增殖速度变快、形成的克隆变大。4.过表达YANK2的GL261在小鼠颅内形成的肿瘤生长快,瘤块大,小鼠生存期缩短。5.与对照组相比,沉默YANK2的胶质瘤细胞中,AKT、c-Met、TOPK的蛋白表达水平降低;而过表达YANK2的胶质瘤细胞中,AKT、c-Met、TOPK的蛋白表达水平增加。6.敲低胶质瘤细胞中的Fyn,YANK2的表达显著降低。7.IP细胞内的Fyn,能够检测到YANK2;反之,IP细胞内的YANK2,检测到Fyn。8.Fyn在体外磷酸化YANK2。结论:1.YANK2在体内外促进胶质瘤的生长,是治疗胶质瘤候选靶标。2.YANK2可能通过促进AKT、c-Met、TOPK的表达来促进胶质瘤生长。3.Fyn是YANK2的上游激酶。
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