【摘 要】
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近年来,随着医疗水平的改善,骨髓、器官的移植手术治疗越来越多,并且临床免疫抑制剂的使用也在增多,人群的免疫力逐渐降低;另一方面,广谱抗生素的滥用导致真菌产生耐药性,从而使真菌感染机会增加。因此新型抗真菌药物的合成受到广泛的关注,目前研究得比较多并且和生活生产息息相关的两种真菌就是医学致病菌白色念球菌（Candida albicans）和农业致病菌稻瘟菌（Magnaporthe grisea）。由白
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近年来,随着医疗水平的改善,骨髓、器官的移植手术治疗越来越多,并且临床免疫抑制剂的使用也在增多,人群的免疫力逐渐降低;另一方面,广谱抗生素的滥用导致真菌产生耐药性,从而使真菌感染机会增加。因此新型抗真菌药物的合成受到广泛的关注,目前研究得比较多并且和生活生产息息相关的两种真菌就是医学致病菌白色念球菌（Candida albicans）和农业致病菌稻瘟菌（Magnaporthe grisea）。由白色念球菌作为主要致病菌而引起的感染病日益增多,传统抗真菌药物的耐药性日益严重,因此目前抗真菌药物的研究热点之一就是能否找到作用于不同靶标的新型白色念球菌抑制剂。而Ⅱ型果糖-1,6-二磷酸醛缩酶（FBA-Ⅱ）是在糖酵解和糖异生过程中起关键性作用的调控酶,抑制FBA-Ⅱ可以控制生物体内糖代谢过程,进而达到抑制生物体生长的效果。据研究显示,白色念球菌FBA-Ⅱ已被证实可以作为白念杀菌剂的潜在靶标。由稻瘟菌引起的稻瘟病是危害最为严重的真菌病害之一,稻瘟病又被称为水稻“癌症”,每年都给水稻生产造成巨大的产量损失,情况严重时减产甚至超过50%。除此之外,稻瘟菌也会感染其他的一些粮食作物,比如玉米、高粱和小麦等。因此稻瘟菌杀菌剂的研发受到了广泛的重视。本课题组通过之前一系列的研究,发现苯腙类化合物对白色念球菌FBA-Ⅱ具有很好的抑制活性,而且对稻瘟菌也有一定的抑制作用。抑制效果最好的化合物是ZY12。本文以ZY12为先导化合物,通过对此类化合物的取代基进行了合理的改造与结构修饰,定向合成得到了呋喃苯腙类化合物DF系列、乙二醛二苯腙或二苯甲酰腙类化合物XZ系列、取代苯肼基酮类化合物WF系列、N-取代苯基-1,2,3-三唑乙酰胺类化合物N系列四个系列的化合物,其中DF系列有18个化合物,XZ系列有9个化合物,WF系列有44个化合物,N系列有20个化合物。本文中共合成了91个目标产物,其中未报导的化合物有40个。对这四类新合成的化合物进行了生物活性测试,发现了一些对白色念球菌FBA-Ⅱ抑制活性较高的新型化合物,如化合物XZ10的IC50为1.47μM,N4的IC50为0.43 μM。在稻瘟菌上抑制活性较高的化合物,如化合物WF16的EC50为5.41μM。并通过选取代表性的化合物进行分子对接研究,详细分析了这几类化合物与白色念球菌FBA-Ⅱ结合模式,并深入地了解小分子与白色念球菌FBA-Ⅱ的作用机制,这为后期进一步的设计改造提供了新的思路。
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