尼古丁诱导主动脉瘤形成及分子机制研究

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背景:吸烟是主动脉瘤形成的主要危险因素之一,然而哪种成分发挥促瘤作用尚不明确。尼古丁是香烟的主要成分,能够诱导血管细胞基质金属蛋白酶表达,因此有诱导主动脉瘤形成的潜力。JNK信号通路在人类和动物实验主动脉瘤组织表达增加,α7-nAChRs是尼古丁的受体,在血管细胞表达,因此有可能是调节尼古丁诱导主动脉瘤的信号分子。方法:动物实验:为了证实尼古丁是否能够诱导主动脉瘤的形成,我们用尼古丁、血管紧张素II或二者联合持续灌注10-12个月龄的雄性C57BL/6J小鼠28天,盐水灌注小鼠作为对照;为了验证JNK信号通路直接参与主动脉瘤形成的假设,我们给尼古丁和血管紧张素II联合灌注的小鼠皮下注射JNK抑制剂SP600125或DMSO,持续28天。主要观察小鼠主动脉瘤的发病率、死亡率,基质金属蛋白酶在主动脉组织表达以及与巨噬细胞的共定位,p-JNK在主动脉组织的表达等。体外实验:尼古丁处理小鼠巨噬细胞(RAW264.7),观察对基质金属蛋白酶和粘附分子表达的影响;JNK抑制剂SP600125和α7-nAChRs受体阻滞剂PNU-282987处理细胞,观察对尼古丁诱导的基质金属蛋白酶和粘附分子表达的影响。结果:尼古丁和低剂量的血管紧张素II联合诱导了主动脉瘤的形成和早期破裂死亡,JNK抑制剂有降低主动脉瘤的发生和死亡的趋势。基质金属蛋白酶在主动脉中膜和外膜表达增加,巨噬细胞主要浸润血管外膜。中膜基质金属蛋白酶呈局限性表达,并常定位到破裂位点,且具有基质金属蛋白酶亚型选择性。在巨噬细胞,尼古丁以浓度依赖性方式诱导p-JNK、VCAM-1、MMP-2和MMP-9的表达,5ng/ml时明显增强,500ng/ml时明显抑制。而SP600125和PNU-282987明显抑制或消除了5ng/ml尼古丁的上述作用,而且PNU-282987也抑制了JNK的磷酸化。结论:尼古丁和血管紧张素II联合诱导老年雄性C57BL/6J小鼠主动脉瘤形成和破裂死亡。基质金属蛋白酶在中膜的局限性亚型选择性表达方式可能在其中发挥重要作用。炎症反应也参与了这个过程。JNK信号通路参与尼古丁和血管紧张素II诱导的主动脉瘤的形成。α7-nAChRs-JNK信号轴调控尼古丁诱导的巨噬细胞粘附分子和基质金属蛋白酶表达。
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