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癌症是目前全球最致命的疾病之一,每年因为癌症而死亡的人数以数百万计。传统的化学疗法,放射疗法和手术治疗虽然已在临床上获得广泛应用,但同时会对机体产生严重的毒副作用。光学疗法(包括光热治疗和光动力治疗)作为新兴的癌症治疗方案,可以实现对肿瘤组织的精准治疗,且对健康细胞伤害较低,被看作是传统治疗手段的替代品。然而光学治疗中所需激发光源对组织穿透深度有限,这限制了光学治疗在深部实体瘤中的应用。另外,肿瘤微环境的乏氧状态,降低了活性氧的生成量,使其治疗效果受到限制。相比之下,声动力治疗是一种非侵入性的治疗手段,具有更深层的组织穿透力。然而,声动力的治疗效果同样受到肿瘤乏氧状态,以及声敏剂量子产率低等条件的限制。肿瘤免疫治疗能够调节自身免疫系统触发机体的免疫反应,但由于肿瘤环境内免疫反应的启动较为缓慢,在一定程度上限制了其在临床上的应用。同时,免疫治疗的疗效还会受到肿瘤特异性等原因的限制。气体治疗是近几十年开发的“绿色疗法”,然而单独的气体治疗对癌细胞的抑制效果甚微。随着纳米科学的发展,科研人员通过合理设计将多种纳米材料整合成多功能纳米平台,巧妙实现几种治疗手段相结合的治疗方法,在避免了单一治疗各自局限性的同时,赋予纳米杂化物创造性的优势,实现更高效的肿瘤治疗。为此,本文主要展开了以下研究工作:(1)ZIF-90纳米粒子作为小分子抗癌药的纳米载体已被广泛报道,然而化学治疗往往面临着药物提早泄露的风险,不仅降低了抗癌效率,还会毒害正常细胞。为了解决化学治疗中存在的问题,我们设计了一种核壳结构的纳米材料5-FU@ZIF-90@Zn0(FZZ)。在该纳米平台中,通过两种途径避免了化疗药的过早释放。首先,氧化锌作为纳米系统的外壳,与没有外壳的纳米材料相比,其在药物循环过程中能够有效延缓药物的释放。其次,ZIF-90和氧化锌只有在酸性的肿瘤微环境中才会降解释放出化疗药,实现了 pH可控的药物释放。以上双重保障极大限度地避免了化疗药泄露对正常细胞的毒副作用。另外,该纳米复合物实现了治疗-载体一体化,纳米载体在酸性的肿瘤微环境中降解产生锌离子后,既可以克服肿瘤细胞对化疗药的耐药性,又可以作为治疗剂调节一系列生理反应,抑制肿瘤生长。本研究通过构建治疗剂与药物载体一体化的多功能纳米复合物,通过联合化学治疗与离子治疗,在体内和体外的癌症治疗中都表现出对肿瘤的显著抑制,证明了协同治疗具有极高的治疗效率。(2)免疫治疗,特别是免疫检查点阻断法(ICB)的治疗效果受限于免疫抑制的肿瘤微环境(TME)。因此在临床治疗中,逆转肿瘤环境的免疫抑制状态仍然是重中之重。免疫原性细胞死亡(ICD)是激活抗肿瘤免疫的一种方式。在这项工作中,我们合成了 一氧化碳气体发生器C02-g-C3N4-Au@ZIF-8@F127(CCAZF),通过光催化生成一氧化碳气体,刺激大量活性氧的生成,从而成功诱导ICD,激活免疫反应。另外,传统的气体治疗由于气体释放的不可控性,会对正常组织细胞产生毒性作用,治疗效率极低。本研究所合成的CCAZF通过整合气体治疗与免疫治疗,实现光-pH双重响应的气体释放,在克服了单一气体治疗缺陷的同时,激活了先天性和适应性免疫,提高了协同治疗效率。最关键的是,本研究还将免疫检查点阻断剂PD-L1抗体与CCAZF联合使用,不仅有效地抑制了原发肿瘤的生长,而且有效地阻止了远端肿瘤的增殖和肺转移。本文创新性地将气体治疗与免疫治疗相结合,打破了单一治疗的局限性,为CO气体治疗提供了一条新的途径。(3)纳米酶结合了纳米材料和天然酶的双重优势,在过去的几十年里受到了广泛研究。然而大部分纳米酶的治疗基于肿瘤有限的内源性刺激物,这极大限制了其治疗效率。为解决以上问题,我们采用液体剥离技术合成了一种多功能二维纳米片B-OH@Cy5-PEG-NH2(BOP)。经过大量研究证实,BOP纳米片展现出良好的类过氧化物酶活性,在肿瘤微环境中能够产生高毒性的活性氧,抑制癌细胞生长。另外,本文还证明BOP纳米片具有较窄的带隙,经过超声刺激后,其电子(e-)-空穴(h+)对能够实现快速的分离,从而增加了活性氧的产量。更重要的是,本文首次研究了硼基纳米片的氧化降解性,这避免了传统无机纳米材料长期体内滞留引发的毒副作用。细胞和活体测试结果均表明,经过BOP治疗后癌细胞的增殖均受到抑制,这是由于SDT和纳米酶的协同治疗诱导大量活性氧生成,提高了抑瘤率。