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酪氨酸激酶JAK3(Janus Kinase 3,JAK3)是一类胞质内非受体型的蛋白激酶,仅存在于骨髓和淋巴系统。它在含有γ链的免疫调节因子受体JAK-STAT信号通路中起着非常重要的作用,是小分子免疫抑制剂的新发现的作用靶点。本论文首先对收集的60个具有活性数据的JAK3激酶抑制剂采用三维定量构效关系(3D-QSAR),分子对接和分子动力学等多种计算机模拟方法进行研究。建立了具有可靠性的3D-QSAR模型,其比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性分析(CoMSIA)模型统计的相关性结果分别是:q2 = 0.715,r2 = 0.992和q2 = 0.739,r2 = 0.995。根据五种力场等值图可知化合物的结构信息并设计了具有潜在高活性的新化合物。分子对接结果表明,氨基酸Gly829,Lys830,Va1836,Ser835,Asp967与配体小分子形成重要的静电相互作用,及疏水性氨基酸 Leu828,Cys909,Arg953,Ile955,Leu956,Ala966 和 Asn954 也具有非常重要的作用等。此外,分子动力学模拟进一步验证了分子对接的结论,并在分子动力学稳定构象的基础上,计算了结合自由能,表明范德华力的贡献对整体结合自由能的贡献最大等重要信息。因此,所得的结论为开发新的高活性的抑制剂分子提供一定的理论指导。Src homology(SH2)结构域是酪氨酸蛋白激酶信号传导通路中的一个重要组成部分。SH2结构域参与的信号通路的异常,可导致多种肿瘤及遗传性疾病的发生,因此SH2结构域可以作为一种潜在的药物靶标,其抑制剂可成为一种新的具有分子靶向的抗癌药。本文借助计算机辅助模拟设计软件,对SH2结构域激酶抑制剂进行了理论研究工作,建立了可靠的 3D-QSAR 模型(CoMFA:q2 = 0.566,r2 = 0.957;CoMSIA:q2 = 0.664,r2= 0.967),并利用分子对接方法研究其与受体蛋白的可能作用机理。根据得到的信息设计了新的具有潜在高活性的抑制剂分子。