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目的:对Ki-67在肺腺癌、肺鳞癌患者中的预后价值进行临床数据分析,并利用已发表的文章及TCGA、GEO数据进行验证,利用生物信息学的方法对Ki-67影响预后的可能机制进行解释,明确Ki-67在肺腺癌,肺鳞癌患者中的预后价值。研究方法:系统回顾2013年8月到2019年1月在中国医科大学附属第一医院肿瘤内科住院治疗的,病理诊断为肺腺癌或肺鳞癌的,可获取Ki-67表达值的患者,探究Ki-67表达与肺腺癌或肺鳞癌患者总生存期(overall survival,OS)的关系。采用卡方检验的方法比较组间差异,利用Kaplan-Meier法计算Ki-67高表达组和低表达组的中位生存时间,并利用Log-rank法比较两组中位生存时间是否存在差别。采用Cox回归分析模型明确影响肺腺癌或肺鳞癌患者预后的独立危险/保护因素。系统检索2020年1月4日前PubMed,EMbase和Cochrane数据库中评估Ki-67高表达与肺腺癌和肺鳞癌患者OS和/或无病生存期(Disease-free survival,DFS)的关系的文章,并利用相关文章的参考文献进行补充。探究Ki-67高表达对肺腺癌、肺鳞癌患者及其不同亚组预后的影响。经纳入、排除标准确定纳入meta分析的文章后,利用NOS量表评价文章质量,提取文章相关信息,根据异质性检验结果确定所选择的效应模型,评价指标为风险比(Hazard Ratio,HR)。利用漏斗图和Egger检验探究发表偏倚,选择剪补法修正发表偏倚,利用敏感性分析探究异质性来源。通过基因集富集分析(GSEA)研究Ki-67和增殖通路的潜在机制,利用皮尔森相关系数确定Ki-67的相关基因,通过基因组变异分析(GSVA)的方法评估增殖通路的活跃程度。统计分析采用R 3.6.1软件进行,P<0.05代表差异有统计学意义。结果:共纳入本科室肺腺癌患者1249人,卡方检验结果显示,Ki-67表达与性别(P<0.001)、吸烟史(P<0.001),组织学分化程度(P<0.001),TNM分期(P=0.026)有关。Kaplan-Meier分析结果显示,肺腺癌患者中,Ki-67高表达组的中位OS为32.97个月,Ki-67低表达组的中位OS为64.10个月,Ki-67高表达组的OS明显劣于Ki-67低表达组(P<0.001)。Cox回归的多因素分析结果显示,有吸烟史(HR:1.496,P=0.001),组织学分化程度为低分化或未分化(HR:1.729,P=0.006),TNM分期属IIIB-IV期(HR:3.328,P<0.001),Ki-67高表达(≥25%)(HR:1.613,P<0.001)是影响肺腺癌患者预后的独立危险因素。Meta分析共纳入27篇研究Ki-67高表达与肺腺癌患者预后关系的文章,结果显示,在肺腺癌患者中,Ki-67高表达与死亡风险增加有关(I~2=81%,HR:1.137,P<0.0001)。TCGA在线数据显示,Ki-67高表达组患者在除消化道腺癌外中提示预后不良。肺鳞癌患者共纳入402人,卡方检验结果显示,Ki-67表达与性别(P=0.020)、吸烟史(P=0.048)有关。Kaplan-Meier分析结果显示,在肺鳞癌患者中,Ki-67高表达组的中位OS为41.13个月,而Ki-67低表达组的中位OS是21.47个月,Ki-67高表达组的中位OS明显高于Ki-67低表达组(P=0.015)。Cox回归的多因素分析结果显示,年龄、TNM分期和Ki-67高表达是影响鳞癌预后的独立因素,其中60岁以上(HR:1.408,P=0.034),分期为IIIB-IV期(HR:4.159,P<0.001)是影响肺鳞癌预后的危险因素,而Ki-67高表达(≥25%)(HR:0.648,P=0.022)是影响肺鳞癌患者预后的保护因素。Meta分析共纳入7篇研究Ki-67高表达与肺鳞癌患者预后关系的文章,在肺鳞癌患者中,Ki-67高表达对其是一项保护因素(I~2=74%,HR:0.78,P=0.0253)。TCGA数据显示,在鳞癌患者中,Ki-67高表达倾向于是一项保护性因素。生物信息学分析发现,Ki-67在肺腺癌和肺鳞癌中分子功能基本一致,主要参与细胞通路和有丝分裂。仅肺鳞癌患者增殖通路不活跃组诱导上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)通路。结论:Ki-67高表达在提示肺腺癌、肺鳞癌患者预后方面具有临床意义。在肺腺癌患者中,Ki-67高表达与患者疾病进展和死亡风险增加有关,且在多个亚组中结论均成立。在肺鳞癌患者中,Ki-67高表达组患者预后良好,这可能与增殖通路在肺腺癌,肺鳞癌患者中发挥不同的作用有关。在鳞癌患者中,增殖不活跃组可能更容易出现转移。未来还需要更多高质量前瞻性文章进行分析和验证。