【摘 要】
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食管癌是常见的上消化道疾病,严重危害了人们的健康,其中以食管鳞状细胞癌最为常见。食管癌的风险因素复杂,起病隐匿,转移和侵袭性强,预后严峻,因此亟需探索出食管癌的诊断和治疗靶点。泛素化是在细胞内普遍发生的蛋白质翻译后修饰类型,在蛋白质的分类定位、调节代谢、功能变化等方面都扮演了至关重要的角色。泛素化几乎存在于生理活动的各个方面,尤其在癌症方面泛素化是如今的研究热点。去泛素化酶是泛素化过程中一类重要的
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食管癌是常见的上消化道疾病,严重危害了人们的健康,其中以食管鳞状细胞癌最为常见。食管癌的风险因素复杂,起病隐匿,转移和侵袭性强,预后严峻,因此亟需探索出食管癌的诊断和治疗靶点。泛素化是在细胞内普遍发生的蛋白质翻译后修饰类型,在蛋白质的分类定位、调节代谢、功能变化等方面都扮演了至关重要的角色。泛素化几乎存在于生理活动的各个方面,尤其在癌症方面泛素化是如今的研究热点。去泛素化酶是泛素化过程中一类重要的功能蛋白,其主要功能是识别被泛素标记的蛋白并将泛素从底物蛋白中释放出来。STAMBPL1是一种特异性识别K63泛素链的去泛素化酶,如今已有多篇文章报道其在多种癌症进展中的作用,但其在食管癌中的作用以及分子机制尚未有研究报道。本论文系统地研究去泛素化酶STAMBPL1在食管癌中的作用机理,主要内容和结论如下:本课题结合生信数据分析、细胞实验和动物实验等手段进行研究。查阅相关数据库发现,与正常食管组织相比,在食管肿瘤组织中STAMBPL1高度表达且与食管癌患者不良预后相关。通过生信网站预测和细胞实验证明转录因子ETV5激活食管癌细胞中STAMBPL1的表达。通过表型实验和分子生物学实验证明,在食管癌细胞系中敲低STAMBPL1通过抑制EGFR信号通路和TGF-beta信号通路的活化,激活p53信号通路抑制细胞增殖、迁移和体内成瘤能力,阻滞细胞周期并诱导细胞凋亡。结合质谱数据和体外细胞实验,发现STAMBPL1部分通过去泛素化组蛋白阅读器SPIN1并稳定其蛋白水平,促进食管癌的恶性进展。上述研究结果探讨了去泛素化酶STAMBPL1促进食管癌的肿瘤进展的作用机理。系统性地证明ETV5/STAMBPL1/SPIN1/EGFR轴在食管癌恶性进展中的作用。去泛素化酶STAMBPL1作为食管癌分子诊断的生物标志物和临床治疗的靶点具有潜在价值。
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