马钱子散收载于2010年版《中华人民共和国药典》,由制马钱子和地龙配伍组成,具有祛风湿、通经络的功效。临床主治因风、寒、湿引起的臂痛、腰痛、周身疼痛及肢体萎缩等症。由于马钱子为剧毒药,安全范围窄,本文通过对马钱子散中主要药效成分进行优化,以达到马钱子散减毒增效的作用。本文首先进行了马钱子炮制方法研究,其目的是找到一种炮制条件,既能够降低毒性又能够保存其疗效,同时使炮制更加方便可控。然后,我们从制马钱子中提取马钱子总生物碱(TAF),通过一步沉淀法从中去除大部分士的宁,去除士的宁前后,士的宁与马钱子碱占总生物碱的比例从2:1降低到1:2.1,从而制得减毒总生物碱(MTAF)。去士的宁前后马钱子碱含量基本不变,士的宁除去了约75%,而其他生物碱的组成和含量变化很小。采用急性毒性试验比较了口服马钱子总生物碱和马钱子减毒总生物碱的急性毒性,马钱子总生物碱的LD50为4.76mg/kg;而马钱子减毒总生物碱的LD50为15.10mg/kg,毒性降低了3倍以上。从生物药剂学角度比较了马钱子碱溶液、马钱子总生物碱溶液和马钱子减毒总生物碱溶液在大鼠体内的药动学差异,三种溶液中马钱子碱体内过程均符合二室模型,马钱子减毒总生物碱口服给药后,其生物利用度显著提高。本文还对马钱子散中另一成分地龙进行了 TLC薄层鉴别以及含量测定,并对地龙及其醇提物进行了质量评价。在此基础上,比较了马钱子散(马钱子+地龙)、马总散(马钱子总生物碱+地龙)、马减散(减毒总生物碱+地龙)的镇痛、抗炎和免疫效果:采用热板法、醋酸扭体法来评价三种制剂对小鼠热刺激性疼痛、化学刺激性疼痛反应的影响;以二甲苯诱导的小鼠耳肿胀法和醋酸所致血管通透性为模型评价其抗炎活性;以小鼠迟发型超敏反应实验为模型评价其免疫活性。药效学评价结果均表明:马减散的镇痛、抗炎、免疫活性均优于马总散和马钱子散。镇痛实验结果还表明,马减散中地龙粉末如果采用醇提物替代,药效反而会下降。本文通过进一步研究马钱子碱、马钱子散、马总散和马减散口服给药后马钱子碱在小鼠体内的药动学性质,结果表明:马钱子碱同剂量下灌胃给药后,马减散中马钱子碱生物利用度最高。其中马减散中马钱子碱的AUC0-t是马钱子碱单体的1.71倍,是马钱子散的1.24倍。药动学结果表明:马减散的口服吸收优于马钱子碱单体和马钱子散。最终通过本文的研究,首次发明了一种药效和口服吸收都优于传统马钱子散的新型制剂—马减散。