背景氯胺酮(Ketamine, K)是苯环己哌啶衍生物,俗称k粉,吸食有成瘾性,有欣快感,可另人产生幻觉,如：盘旋、失重和漂浮等感觉,其致幻作用大约在持续1小时后消失。氯胺酮的代谢方式有主要有两种：一种是通过肝脏微粒体的CYP3A4酶代谢,另一种通过肾脏的尿液排泄,可排除小部分氯胺酮原液及其代谢产物。目前青少年滥用状况正日益突出,国内外关于氯胺酮的毒性损害的研究仍主要集中在心血管和神经精神系统,近来滥用氯胺酮所致的泌尿系统损害的报道也逐渐出现,但对氯胺酮相关性泌尿系统损害的机理及诊疗手段报道少,而对其引起的泌尿系损害的基础研究则更少。2007年,Shanhani等首次报道了长期吸食氯胺酮的患者会出现不同程度的下尿路损害症状,称之为氯胺酮相关的下尿路症状。国内外学者对氯胺酮滥用所造成的危害进行深入研究发现：长期吸食氯胺酮的人群会出现不同程度的膀胱过度活动症(Overactive Bladder, OAB)症状,如尿频、尿急、尿痛,严重者甚至伴有疼痛性血尿与急迫性尿失禁,尿流动力学检测示膀胱过度敏感,不稳定性膀胱,尿流率低下,逼尿肌不稳定收缩；膀胱镜检示膀胱壁可见广泛的黏膜充血和红肿；B超、CT等影像学检查发现膀胱明显挛缩,容积减小(最小可达30～1OOml)；病理学检查发现膀胱黏膜上皮细胞大量炎性细胞侵润及新生肉芽组织生长；血尿常规一般无明显异常；抗生素对其治疗往往难以收效。国内外学者将氯胺酮滥用引起的下尿路损害称之为氯胺酮相关性膀胱炎。目前氯胺酮相关性膀胱炎的发生、发展机制尚不十分明确,治疗效果受限,缺乏有效治疗药物,该疾病常被误诊为“膀胱炎”、“前列腺炎”并与单纯的“OAB”相混淆。氯胺酮相关性泌尿系统损害发病率近年来在全球呈逐步上升的趋势,在泛珠三角等经济发达地区泌尿外科门诊患者逐年增多,但很多医师甚至专科医师尚未全面认识该病给患者及其家庭带来的痛苦和巨大负担,氯胺酮性膀胱炎有严重的躯体和社会危害性,因此从实验和临床方面研究氯胺酮与下尿路症候的关系和有效的治疗方法很有必要。Meng等用麻醉剂量(80～150mg/kg)盐酸氯胺酮注射液每天腹腔注射C57BL/6小鼠并进行尿动力学检查,发现小鼠排尿间隔时间显著减少,膀胱容量显著减小。Shu-Mien则通过每日腹腔注射氯胺酮(25mg/kg),成功诱导构建氯胺酮相关溃疡性膀胱炎大鼠模型。在氯胺酮性膀胱炎的诊断中,尿流动力学检测发挥着不可替代的作用,尿流动力学的主要依据是电生理学与流体力学的基本原理和方法,检测尿路各部的压力、生物电活动以及尿流率,从而了解尿路运输尿液的功能与机制,以及排尿功能障碍性疾病的病理生理学变化。尿流动力学检查是直观、量化地反映尿路功能较为理想的方法,因此通过给患者测量尿流动力学,观察分析其各项指标的改变对排尿功能障碍性疾病的临床诊疗具有重要的实用价值。关于氯胺酮性膀胱炎的发病机理,有学者认为,在膀胱黏膜表面存在一层保护层,如氨基葡聚糖(Glycosaminoglycans, GAG)、不对称的单位膜、离子泵及高密度的蛋白聚糖等成分。氯胺酮或其代谢产物破坏保护层后,进而破坏上皮通透性屏障,损害膀胱壁的深层组织。若尿液中的细菌、微晶体、蛋白和离子的粘附或离子型及非离子型溶质残渣(如尿素)的迁徙,使毒性物质进入黏膜下及逼尿肌层,损伤神经和肌肉,使分布在膀胱壁上的神经纤维受到异常刺激,则可引起尿急、尿频等下尿路反射性症状。关于氯胺酮性膀胱炎的治疗,目前临床上尚无统一、公认、有效的治疗方法。氯胺酮性膀胱炎患者一般具有严重的膀胱过度活动征(OAB)症状,而膀胱水扩张、药物膀胱灌注是目前临床上治疗OAB症状的主要手段,麻醉下水扩张后,可能有助于促进膀胱黏膜的生长。膀胱水扩张治疗机理被认为可能是水扩张导致膀胱壁内感觉神经的缺血坏死,减少膀胱壁内的感觉神经分布密度,从而达到治疗的目的。目的基于上述原因,笔者通过建立氯胺酮相关性膀胱炎大鼠模型,对膀胱水扩术合并碱性利多可因、地塞米松膀胱灌注治疗前后的尿动力学指标改变实验评价,并通过临床回顾性研究评价膀胱水扩术的临床治疗效果,以期为治疗氯胺酮相关性膀胱炎提供一个有效的新途径。方法1.氯胺酮相关性膀胱炎大鼠模型建立选取雌性Sprague-Dawley (SD)2月龄青年大鼠30只,初始体重无统计学差异(F=0.332,P=0.720),纳入实验研究。分为对照组(A组,10只)和模型组(B组,20只),其中B组大鼠腹腔注射氯胺酮(30mg/kg)共12周,A组同时注射0.9%生理盐水作为空白对照。并分别在第4、8、12周结束时行尿流动力学检查,获得尿动力学参数以评估膀胱功能下降情况；停止注射氯胺酮3天后,胶体金法检测大鼠尿中高浓度的氯胺酮及其代谢产物残留,证实模型诱导成功。麻醉状态下,取两组大鼠一小块膀胱组织,应用常规HE染色,观察膀胱黏膜及逼尿肌病理形态学变化。探讨氯胺酮相关性膀胱炎大鼠膀胱结构与功能改变的病理基础。2.大鼠尿动力学检测方法乌拉坦(25%,1ml/kg)腹腔麻醉,尿道插入自制单根3F膀胱测压导管,同时用自制直肠测压管插入肛门3～4cmm左右,分别将两根测压管与尿动力仪压力传感器及微量灌注泵相连,注水速度定为0.1ml/min,测定经处理不同时间氯胺酮腹腔注射后的大鼠排尿间隔,膀胱最大容量(maximum bladder capacity, MBC),最大膀胱排尿压(maximum voiding pressure, MVP)及逼尿肌不稳定收缩频率,分析氯胺酮相关性膀胱炎大鼠尿动力学参数指标的变化意义。3.膀胱水扩术合并碱性利多卡因、地塞米松膀胱灌注方法在盐酸氯胺酮腹腔注射大鼠处理12周后,各组均停用氯胺酮,将建模成功后的模型B组又随机分为B1、B2两小组(10只/组),停药后3天后开始第1、3、5周对B1组行碱性利多卡因、地塞米松膀胱灌注,B2组行膀胱水扩术合并碱性利多卡因、地塞米松膀胱灌注。停止治疗1周后行尿流动力学检测经过不同方法治疗的大鼠排尿间隔时间、膀胱最大容量(MBC)、最大膀胱排尿压(MVP)、逼尿肌不稳定收缩频率的改变。B1、B2组间对比,及组内施加处理前后对比,探讨膀胱水扩术对氯胺酮性膀胱炎的治疗效果。4.数据处理所有数据采用spss16.0软件进行处理,计量资料均以x±s表示,氯胺酮模型组与对照组尿动力学各指标比较采用两独立样本t检验；两组不同时间点尿动力学指标比较采用通过重复测量的方差分析；治疗前后尿动力学指标结果的对比采用配对设计t检验；三组大鼠治疗后尿动力学指标比较采用方差分析法。以P<0.05为有统计学意义。结果1.尿流动力学检查结果显示,生理盐水对照组和氯胺酮性膀胱炎组大鼠膀胱容量(MBC)分别为(0.663+0.091)ml和(0.234±0.060)ml,两组间差异显著,有统计学意义(t=15.527,P=0.000)。两组大鼠排尿间隔分别为(6.680±0.884)min和(2.433±0.614)min,两组间差异显著,有统计学意义(t=15.404,P=0.0000)。两组大鼠逼尿肌不稳定收缩频率分别为0.000和(3.500±0.827),两组间差异显著,有统计学意义(t=-16.170,P=0.000)。两组大鼠膀胱最大排尿压(MVP)分别为(35.400±6.096)cmH20和(36.005±6.095)cmH2O,两组间无显著差异,无统计学意义(t=-0.256,P=-0.800)。在诱导第4周、第8周、第12周后氯胺酮性膀胱炎模型组大鼠(B组)行尿流动力学检查结果显示,最大膀胱容量(MBC)分别为(0.456±0.089)ml.(0.290±0.096)ml.(0.234±0.060)ml,组内差异显著,有统计学意义(F=101.640,P=0.000)。排尿时间间隔分别为(4.615±0.899)min、(3.102±0.735)min、(2.433±0.614)min,组内差异显著,有统计学意义(F=I10.441,=0.000)。逼尿肌不稳定收缩频率分别为(0.850±0.745)次/分、(2.200±0.696)次/分、(3.500±±0.827)次/分,组内差异显著,有统计学意义(F=41.704,P=0.000)。膀胱最大排尿压(MVP)分别为(35.445±5.864)cmH20、(35.705±5.934)cmH20、(36.005±6.095)cmH20,组内差异不显著,无统计学意义(F=0.029,P=-0.993)。常规HE染色可见氯胺酮性膀胱炎大鼠膀胱黏膜上皮细胞变性,黏膜水肿、大量炎性细胞浸润,淋巴管扩张,并有淋巴细胞浸润和肥大细胞渗入。2.在氯胺酮性膀胱炎模型大鼠(B组)中。尿流动力学检查结果显示,经膀胱水扩术合并碱性利多卡因、地塞米松膀胱灌注(B2)注治疗前后的大鼠膀胱容量(MBC)分别为(0.228±0.055)ml和(0.609±0.090)ml,前后差异显著,有统计学意义(t=-21.265P=0.000)；排尿间隔分别为(2.345±0.561)min和(6.110±0.923)min,前后差异显著,有统计学意义(t=-21.421P=0.000)；逼尿肌不稳定收缩频率分别为(3.500±0.850)次／分和(0.800±0.632)次／分,前后差异显著(t=9.000P=0.000)。经单纯碱性利多卡因、地塞米松膀胱灌注治疗前后的大鼠膀胱容量(MBC)分别为(0.240±±0.067)ml和(0.242±0.069)m1,前后无显著差异,无统计学意义(t=-I.000P=0.343)；排尿间隔分别为(2.520±0.681)min和(2.550±0.675)min,前后无显著差异,无统计学意义(t=-I.964P=0.081)；逼尿肌不稳定收缩频率分别为(3.500±0.850)次／分和(1.500±0.527)次／分,前后差异显著,有统计学意义(t=9.487P=0.000)。3.通过膀胱水扩术+碱性利多卡因、地塞米松膀胱灌注治疗氯胺酮性膀胱炎患者11例,治疗前后O’Leary-Sant ICPI评分分别为(9.363±±2.378)和(3.000±1.612)前后差异显著,有统计学意义(t=20.553P=0.000)；0’Leary-Sant ICSI评分分别为(13.727±3.523)和(4.091±2.022)前后差异显著,有统计学意义(t=19.616P=0.000)；尿流动力学检查结果显示治疗前与治疗后1个月的最大膀胱容量膀胱容量(MBC)分别为(57.727±15.787)ml和(181.272±21.261)ml,前后差异显著,有统计学意义(t=-24.894P--0.000)；排尿间隔分别为(29.000±7.797)min和(75.27±10.02)min,前后差异显著,有统计学意义(t=-40.417P=0.000)；逼尿肌不稳定收缩频率分别为(2.545±1.036)次／分和(0.455±0.522)次/分,前后差异显著(t=-9.898P=0.000)。最大尿流率分别为(6.627±1.872)ml/s和(15.118+1.884)ml/s前后差异显著(t=-122.429P=0.000)；日间排尿次数分别为(26.909±8.068)次和(10.091±1.640)次前后差异显著(t=8.192P=0.000)；夜间排尿次数分别为(4.546±1.440)次和(1.364±0.924)次,前后差异显著(t=14.056P=0.000)；膀胱最大排尿压(MVP)分别为(44.000±4.313)cmH20、(43.814±4.262)cmH20,前后差异不显著,无统计学意义(t=0.154P=0.881)。结论1.腹腔注射氯胺酮诱导的氯胺酮性膀胱炎大鼠膀胱在病理和功能上的病变与人类相似,可以作为比较可靠的动物模型来研究氯胺酮性膀胱炎。2.膀胱水扩术+碱性利多卡因灌注对氯胺酮性膀胱炎大鼠有良好的治疗效果,尿流动力学指标改善。3.膀胱水扩术合并碱性利多卡因、地塞米松膀胱灌注可显著改善氯胺酮性膀胱炎患者症状,特别是膀胱容量的扩大,可为治疗氯胺酮性膀胱炎的一种有效合理的方法。