许多与老龄化相关的退行性疾病和代谢性疾病均与淀粉样多肽/蛋白的错折叠以及随之而产生的细胞表面不溶性淀粉样沉积息息相关,这些淀粉样沉积物都含有大量的β-折叠纤维状聚集体。人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）在胰岛β细胞表面的纤维化聚集过程与II型糖尿病（T2DM）的病理学有着密切的联系,而生物可利用的二价金属离子（如钙、锌、铜离子）对hIAPP的纤维化聚集和细胞毒性具有重要的影响,它们在人体内的失衡可加重T2DM。但目前人们对二价金属离子如何影响hIAPP的细胞毒性还缺乏了解。在对各种淀粉样多肽和蛋白细胞毒性机理的研究中人们发现,这些多肽和蛋白在纤维化聚集过程早期形成的寡聚中间体是主要的毒性物质,而单体和成熟的纤维是无毒的。因此,研究二价金属离子对hIAPP寡聚体破坏磷脂膜能力的影响对了解hIAPP毒性机理有重要的科学意义。本论文中我们用POPC/POPG 4:1的脂质体系作为磷脂膜模型,研究了二价钙、锌、铜离子对hIAPP18-27短肽和hIAPP寡聚体聚集性质和破坏磷脂膜能力的影响。本论文研究包括两个方面:1.选取来自hIAPP核心区域18-27的肽片段(hIAPP18-27),通过不与和分别与三种不同金属离子以1:1比例混合制备了四种肽寡聚体,利用TEM、AFM、DLS、ThT染料荧光、CD、ANS探针荧光、丙烯酰胺荧光淬灭、钙黄绿素泄漏等实验表征了这些寡聚体的形貌、聚集结构、对POPC/POPG 4:1脂质体囊泡的破坏能力、寡聚体表面疏水暴露性质等。研究结果表明,与金属离子的结合导致肽寡聚体对磷脂膜破坏能力的减小,其中Zn（Ⅱ）和Cu（Ⅱ）的影响明显,Ca（Ⅱ）的影响较小。金属离子的结合引起了寡聚体表面疏水暴露程度的减小,并且不同寡聚体表面疏水暴露程度减小的顺序与它们对磷脂膜破坏能力减小的顺序一致。2.利用相同的实验方法检测了这些金属离子对全长的hIAPP寡聚体的聚集性质和破坏磷脂膜活性的影响。我们发现,Ca（Ⅱ）的影响很小,Zn（Ⅱ）和Cu（Ⅱ）的影响较大,并且Zn（Ⅱ）和Cu（Ⅱ）的影响与hIAPP/金属离子的比例相关。与没有金属离子存在时hIAPP寡聚体的作用相比较,当hIAPP与这两种金属离子的摩尔比为1:0.33时,寡聚体对脂质膜的破坏程度减弱,而当hIAPP与这两种金属离子的摩尔比为1:1时,寡聚体对脂质膜的破坏程度增加。然而,不论是在1:0.33还是在1:1的比例时,这两种金属离子的存在都使hIAPP寡聚体的表面疏水程度减小。在较高和较低的Zn（Ⅱ）和Cu（Ⅱ）的浓度下观察到的hIAPP寡聚体在破坏磷脂膜活性上的差异被归因于由金属离子结合诱导的寡聚体在数量上的增加与寡聚体个体破坏膜能力的降低之间的竞争效应。当hIAPP与金属离子的摩尔比为1:1时,由金属离子结合导致的寡聚物在数量上的增加可能在hIAPP寡聚体对膜的破坏中起主要作用,而当hIAPP与金属离子的摩尔比为1:0.33时,由金属离子结合导致的寡聚体个体破坏能力的降低可能在hIAPP寡聚体对膜的破坏中起主要作用。