近年来在癌症治疗的前沿技术领域,具有较高肿瘤选择性的铁死亡疗法由于可以有效避开传统放化疗策略存在的凋亡耐受,被认为是最具发展前景与应用潜能的新兴疗法之一。随着铁死亡发生机理与肿瘤分子代谢机制内在关系的阐明,调控肿瘤细胞内脂质过氧化与还原的代谢水平,打破过氧化脂质产生与清除的内在平衡,引发脂质过氧化的累积来触发铁死亡是肿瘤铁死亡治疗策略的理论基础与实践内核。鉴于过氧化脂质产生与清除具体的分子通路与代谢过程,促进铁介导的芬顿反应来加速脂质过氧化产生或抑制铁死亡防御系统来阻碍过氧化脂质的清除是目前铁死亡诱导药物的通用原理,二者的联合协同则是目前开发新型铁死亡诱导药物时最常用的设计策略之一,其主要通过铁基纳米载体运载铁死亡防御系统的抑制药物来实现。因此,铁基纳米载体在新型铁死亡诱导药物设计中的作用不言而喻。但目前研究者沿用的仍是在癌症纳米医学领域所开发的铁基纳米载体,在靶向性能与递送性能上均无法完全满足肿瘤铁死亡治疗的需求;同时,当前铁死亡防御系统的抑制策略及相应的小分子药物无法高效且完全地阻断肿瘤细胞内铁死亡防御系统的运行,导致肿瘤铁死亡疗法疗效有限;此外,考虑到正常组织仍然具有铁死亡发生的分子基础与代谢基础,铁死亡诱导药物在正常器官的非特异性富集所引发的毒副作用也不可忽视。针对上述提及的肿瘤铁死亡治疗研究领域亟需解决的关键问题,我们以仿生策略为核心开展新型铁死亡诱导药物的设计研发及其在肿瘤治疗中的探索性研究,具体的研究内容如下:首先,针对当前铁基纳米载体靶向递送性能不佳的问题,我们进行狂犬病毒仿生的铁基纳米载体的研究工作。受狂犬病毒依靠其弹状形貌与表面糖蛋白识别的协同增效去高效入侵神经系统的启发,我们创新性地提出兼顾结构仿生（模仿狂犬病毒的物理形貌）与功能仿生（模仿狂犬病毒的衣壳功能）的二元协同狂犬病毒纳米仿生策略:通过创新铁基金属有机骨架材料MIL-88B尺寸形貌的调控方法来模拟狂犬病毒的物理形貌;通过具有分子靶向识别功能的脂质双层的表面功能化修饰来模拟狂犬病毒的衣壳功能。研究结果表明相比于传统的靶向修饰后的铁基纳米载体,我们所构建的狂犬病毒仿生的铁基纳米载体在血脑屏障模型与脑胶质瘤模型中的靶向递送效率可提高3倍以上,有效提升脑胶质瘤治疗药物的疗效,打破现有铁基纳米载体肿瘤靶向性能的上限。同时我们所开发的基于仿生铁基仿生载体的铁死亡纳米药物也在难治性肿瘤三阴性乳腺癌模型中展现出优异的铁死亡治疗效果。基于狂犬病毒仿生的铁基纳米载体作为一个拥有高效靶向性能与递送性能的纳米平台,为新型铁死亡纳米药物的设计与开发提供了有效的技术支持与理论保证,同时也为传统的癌症纳米医学的研究提供了研究与应用新范式,具有广泛的应用前景。随后,针对当前铁死亡防御系统阻断抑制策略效能不足与铁死亡诱导药物存在毒副作用的问题,我们开展硫代谢细菌仿生的工程菌的研究工作。首先我们对铁死亡防御系统的分子代谢机制重新分析发现半胱氨酸是铁死亡防御系统的运行中枢,从而提出半胱氨酸耗竭的铁死亡防御系统抑制策略。基于此,我们对硫代谢细菌分解代谢半胱氨酸的能力进行仿生模拟,通过合成生物学技术构建出可以高效且精准地实现肿瘤组织处半胱氨酸分解代谢的工程菌。研究结果表明我们所开发的工程菌在难治性肿瘤胰腺癌模型中展现出优异的铁死亡治疗性能。得益于半胱氨酸代谢分解策略的高效性与工程菌活药代谢调控的有效性,仿生工程菌可以完全阻断胰腺癌细胞中铁死亡防御系统的代谢运行从而引发高效的肿瘤铁死亡;同时得益于工程菌本身的肿瘤靶向性与半胱氨酸代谢分解功能启动的可控性,仿生工程菌可以精准实现其铁死亡治疗性能在胰腺癌肿瘤组织处的特异性启动而不会引发正常器官组织的铁死亡风险。此外,铁死亡的免疫原性死亡特征协同底盘细菌的佐剂性也阐明仿生代谢工程菌免疫治疗的应用前景。总而言之,我们创新性地提出半胱氨酸代谢耗竭策略来解决当前已有的铁死亡诱导药物难以高效地抑制铁死亡防御系统的问题,同时利用合成生物学技术来仿生硫代谢细菌,在铁死亡高效治疗性能与安全可控性能上取得突破性进展,为新型铁死亡诱导药物的研发设计提供了研究的新方向。