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髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)是一群具有很强免疫抑制功能的异质性细胞,与多种肿瘤的预后呈负相关,并降低肿瘤免疫治疗的效果。新近的研究指出:MDSC具有可塑性,可以在免疫刺激与免疫抑制表型,抗肿瘤与促肿瘤之间相互转换。如抗磷脂酰丝氨酸抗体能够诱导肿瘤组织中MDSC向免疫刺激表型极化;使用SHP-1抑制剂,肿瘤组织和脾脏中M-MDSC均能极化为免疫刺激型巨噬细胞,发挥抗肿瘤效应。因此,改变MDSC的极化状态,使其向免疫刺激表型极化是肿瘤免疫治疗的新思路。IgG的Fc段受体(FcγR)由活化性和抑制性两种功能相反的家族所组成。活化性FcγR种类很多,而抑制性FcγR在人和小鼠均只有一种,即FcγRⅡb,广泛表达于B细胞和髓系细胞表面。FcγRⅡb可调控多种免疫细胞的功能,如B细胞的FcγRⅡb可抑制由BCR引起的钙流、细胞增殖和抗体分泌;巨噬细胞表面的FcγRⅡb交联能够降低巨噬细胞吞噬能力和细胞因子分泌;FcγRⅡb能够抑制树突状细胞中活化型FcγR依赖的抗原内化和提呈功能。总之,FcγRⅡb能调控多种免疫细胞功能,但是FcγRⅡb能否调控肿瘤中的MDSC功能,到目前为止,国内外均未见相关报道。因此,在本研究中我们围绕FcγRⅡb对MDSC的调控作用进行了探讨。一、FcγRⅡb缺陷诱导MDSC向免疫刺激表型极化为了研究FcγRⅡb对MDSC功能有无影响,我们首先检测了肺癌细胞株3LL移植瘤小鼠体内MDSC表达FcγRⅡb的情况。结果发现,荷瘤小鼠骨髓、外周血、脾脏、肿瘤组织中CD11b+Gr-1+ MDSC均表达FcγRⅡb。既然MDSC表达FcγRⅡb,那么FcγRⅡb对MDSC的扩增和功能有无影响呢?我们利用WT(wild type,WT)和FcγRⅡb缺陷(FcγRⅡb-/-)小鼠制备了两种移植瘤模型(3LL和B16F10),在这两种模型中均发现:与WT相比,FcγRⅡb-/-小鼠脾脏中CD11b+Gr-1+MDSC比例明显增高。此外,我们比较了 WT和FcγRⅡb-/-移植瘤小鼠脾脏MDSC在细胞因子分泌、表面分子表达、酶活性及对T细胞功能影响上的差别。结果发现,与WT相比,FcγRⅡb-/-荷瘤小鼠脾脏MDSC中Ⅰ型精氨酸酶(arginase-1,ARG-1)活性、IL-10和CD206的表达明显下降,诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitricoxide synthase,iNOS)活性、TNF-α、CCR7 和 IFN-γ受体的表达显著上调,CD11c、CD86和MHC Ⅱ类分子的表达没有明显变化。此外,与WT相比,FcγRⅡb-/-荷瘤小鼠脾脏MDSC对活化T细胞增殖的抑制作用以及对CD4+CD25+Foxp3++调节性T细胞的诱导作用明显下降。以上结果提示:FcγRⅡb缺陷诱导MDSC向免疫刺激表型极化。二、FcγRⅡb调控MDSC极化对肿瘤进展的影响为了研究FcγRⅡb-/-MDSC是否具有抗肿瘤效应,我们将WT MDSC和FcγRⅡb-/-MDSC分别过继回输给3LL荷瘤小鼠,检测荷瘤小鼠肿瘤的生长情况。结果发现:过继回输WT MDSC可促进肿瘤生长,而过继回输FcγRⅡb-/-MDSC则延缓肿瘤的生长,提示FcγRⅡb-/-使MDSC由促肿瘤向抗肿瘤效应转变。为了研究FcγRⅡb是否影响肿瘤的进展,我们分别给WT小鼠和FcγRⅡb-/-小鼠皮下成瘤(3LL或B16F10细胞),检测肿瘤的生长情况及小鼠的死亡率。结果在两种荷瘤模型中均发现:与WT小鼠相比,FcγRⅡb-/-小鼠体内的肿瘤生长缓慢且小鼠的死亡率明显下降,提示FcγRⅡb-/-抑制了小鼠肿瘤的进展。但这一现象是否与FcγRⅡb调控MDSC向免疫刺激表型极化有关,尚需通过抗体清除体内MDSC实验进一步证实。总之,本研究首次发现FcγRⅡb-/-调控MDSC向免疫刺激表型极化并使之向抗肿瘤效应转变。所得的结果不仅可揭示FcγRⅡb参与肿瘤发生发展的新机制,丰富对MDSC可塑性的认识,更可为研制以MDSC为靶标的新型防治策略提供理论基础。