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抗生素的过度使用和耐药性细菌的大量产生,给人类健康带来严重威胁。因此,急需研究和开发新型抗菌药物。抗菌肽作为机体免疫系统的重要组成成分,具有广谱的抗菌活性和独特的杀菌机制,使病原体不易对抗菌肽产生耐受,受到科研工作者的广泛关注,被认为是能够代替传统抗生素的候选药物,具有很好的临床应用潜力。但是抗菌肽自身的一些缺点却严重限制了抗菌肽的发展和临床应用.:①抗菌肽易受到周围环境的干扰,对温度、蛋白酶以及pH等较为敏感。②抗菌肽虽然具有一定的细胞选择性,但是仍然具有较明显的细胞毒性。③一些天然抗菌肽的抗菌活性还有待进一步改善。④抗菌肽的生产成本高。因此,为了提高抗菌肽临床应用的潜力,研究者们致力于提高抗菌肽的稳定性,降低抗菌肽的细胞毒性,改善抗菌肽的抗菌活性以及降低抗菌肽的生产成本。本文以Anoplin和NLS为模板,对Anoplin进行D型氨基酸修饰,同时对NLS进行吖啶分子修饰,最终得到两大类抗菌肽类似物,并对类似物的抗菌活性和抗菌机制进行相应研究。研究发现,我们设计合成的Anoplin-4具有较好的体外抗菌活性,同时它的细胞选择性和酶解稳定性相比于母肽也有很大提高。此外,在构建的小鼠腹膜炎模型中,Anoplin-4显示出了很好的治愈效果。在对NLS的研究中发现,合成的类似物Acr3-NLS和(Acr3-NLS)2都显示出了很好的体外抗菌活性,而且二聚体(Acr3-NLS)2的抗菌活性要明显优于单体。此外,通过抗菌机制研究发现,两条类似物的杀菌机制都具有双重性,既可以通过直接破坏细菌细胞膜完整性来杀死细菌,又能够通过插入DNA,诱导细菌死亡。综上所述,我们通过对类似物的合成及研究,成功得到了抗菌活性较好的短序列抗菌肽新类似物Anoplin-4和(Acr3-NLS)2。这两个类似物既可以作为传统抗生素的潜在替代者,具有较好的临床研究价值,又为我们后续的多肽改造和先导化合物合成提供参考依据。