研究背景糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）是糖尿病常见的一种心血管并发症。高糖高脂刺激心肌细胞增加活性氧生成和细胞凋亡,引起DCM发生。高糖高脂影响线粒体动力学,导致线粒体融合减少、线粒体分裂增加。而抑制过度的线粒体分裂能够减少高糖引起的活性氧生成和细胞凋亡。高糖还影响线粒体生物发生,导致ATP生成减少。分泌卷曲相关蛋白 2（Secretedfrizzled-relatedprotein2,SFRP2）是一种分泌蛋白,它具有多种心血管保护作用。以往的研究发现SFRP2可以减少心肌损伤和心肌细胞凋亡。目前,关于SFRP2在线粒体功能调节中的作用机制研究很少。考虑到线粒体动力学和线粒体生物发生在DCM发生发展中的重要作用,我们推测SFRP2可能减轻高糖高脂引起的心肌线粒体功能障碍,从而减少心肌损伤。因此,本研究的目的是阐明SFRP2是否能够减轻DCM心肌氧化应激增多、抑制细胞凋亡、线粒体动力学和线粒体生物发生障碍,并阐明潜在的机制。研究方法细胞实验:采用25mM葡萄糖和0.2mM棕榈酸刺激H9C2心肌细胞48h构建高糖高脂引起心肌细胞损伤模型。通过慢病毒构建稳转SFRP2过表达或敲低H9C2细胞,并在高糖高脂或正常葡萄糖条件下培养。使用CCK8、TUNEL、Western blot、DHE 染色法、Mito-TrackerRed CMXRos、免疫荧光和 qRT-PCR 等技术,验证SFRP2是否通过AMPK/PGC1-α通路调节线粒体动力学、线粒体生物发生、氧化应激、凋亡等,改善高糖高脂引起心肌细胞损伤的机制。动物实验:采用高脂饮食联合低剂量STZ注射建立DCM大鼠模型。通过注射腺相关病毒建立SFRP2过表达大鼠模型。采用H＆E染色、Masson染色、TUNEL和Western blot等技术,进一步明确SFRP2改善糖尿病心肌损伤的作用。研究结果细胞层面:高糖高脂引起H9C2心肌细胞氧化应激和细胞凋亡。高糖高脂引起H9C2心肌细胞线粒体融合蛋白表达下调,分裂蛋白表达上调,线粒体生物发生减少,线粒体膜电位降低。SFRP2在高糖高脂干预的心肌细胞中表达显著下降。然而,过表达SFRP2后线粒体融合蛋白表达增多线粒体分裂蛋白表达减少,并减轻氧化应激和细胞凋亡,增加线粒体生物发生。敲低SFRP2则加剧线粒体损伤,促进氧化应激和细胞凋亡增加。过表达SFRP2后,我们也观察到AMPK磷酸化增多,PGC1-α/NRF 1/TFAM表达增多。动物实验:DCM大鼠心肌凋亡明显增加,心肌纤维化增多,线粒体融合减少,分裂增加。在DCM大鼠体内过表达SFRP2后,心肌纤维化减轻,心肌凋亡减轻,线粒体融合增加,线粒体分裂减少。研究结论SFRP2减少糖尿病心肌氧化应激和抑制细胞凋亡,通过调节线粒体动力学和线粒体生物发生改善糖尿病心肌线粒体功能障碍,从而保护心肌。SFRP2可能依赖AMPK-PGC1-α信号通路发挥这一作用。SFRP2可能是一种有前景的DCM治疗靶点。